评估 ASTX727（口服地西他滨/西达嗪）治疗同种异体干细胞移植后血液肿瘤的功效和毒性的 I/II 期试验

纳入标准：

• 根据世界卫生组织 (WHO) 分类诊断 AML 和 MDS，接受第一次或第二次以外周血或骨髓作为造血干细胞来源的同种异体 HSCT。
• 年龄18岁至75岁。
• 每个队列定义的高风险患者如下：

• 第 1 组：同种异体干细胞移植后 100 天以上的形态学缓解的 AML 和 MDS 患者，通过流式细胞术或分子检测，MRD 持续存在或再次出现。

  • 当通过流式细胞术检测 MRD 时，需要疾病水平等于或高于测试的敏感性水平。
  • MRD 水平等于或高于 0.1%。
  • 当通过分子检测检测到 MRD 时，需要疾病水平等于或高于检测的敏感性水平。
  • 检测限为0.01%
• 第 2 组：高危 AML 和 MDS 患者，在同种异体干细胞移植后 100 天内，通过流式细胞术或细胞遗传学或分子检测，形态学上完全缓解，没有微小残留病的证据。

• 骨髓增生异常综合征患者：

  • 如果分类可用，则按国际分子预后评分系统 (IPSS-M) 分类为中高、高或极高风险组 (58)。
  • TP53 具有双等位基因突变(49)。
  • 治疗相关的 MDS(50)。
  • 存在突变 ASXL1、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2、STAG2、CBL、NRAS、BCOR ((49, 51-54))
  • 同种异体干细胞移植前骨髓原始细胞计数达到 10% 或更高。

• 急性髓系白血病患者

  • 细胞遗传学和分子特征与 2017 年欧洲 LeukemiaNet AML 分类的不良风险组一致(55)
  • 通过 HSCT 前最后一次骨髓评估，通过多色流式细胞术或细胞遗传学或分子研究发现 MRD 的存在。
  • 原发性诱导失败定义为诊断后经过两种不同的抗白血病治疗后未达到完全缓解。
  • 存在活动性疾病定义为 HSCT 时骨髓母细胞计数 >5% 但 <= 20%。
  • 首次 CR 后接受移植的患者。
  • 治疗相关的 AML。
  • EVI1 过度表达 (52)

• 第 2 组队列中的所有患者：

  • 通过流式细胞术、细胞遗传学或分子检测，移植后骨髓符合完全缓解，没有微小残留病的证据。
  • 开始研究药物前 7 天内充分植入：绝对中性粒细胞计数 (ANC) >/= 1.0 x 109/L，且至少 7 天未每日使用骨髓生长因子 (G-CSF)；并且，1 周内未输注血小板，血小板>/= 30 x 109/L。
• ECOG 表现状态为 0、1 或 2。
• 根据 Cockcroft-Gault 方程* 的定义，肌酐清除率大于或等于 40 cc/min。

男性（mL/min）：（140-年龄）*IBW（kg）/72*（血清肌酐（mg/dl）） 女性（mL/min）：0.85*（140-年龄） *IBW (kg) / 72*(血清肌酐(mg/dl))。

• 血清胆红素 </= 1.5 x 正常上限 (ULN)。 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) </= 2.5 x ULN。 碱性磷酸酶 </= 2.5 x UL。
• 无活动性出血。
• 没有危及生命的感染的临床证据。 能够了解研究的性质、潜在风险和益处，并能够提供有效的知情同意书。
• 有生育潜力的女性血清或尿液妊娠试验呈阴性。 唯一不受此标准约束的受试者是绝经后女性（定义为闭经超过 12 个月的女性）或已接受手术绝育或以其他方式证明不育的受试者。

有生育能力的女性必须避免怀孕，并承诺采用高效的节育方法（两种可靠的节育方法）或在研究期间以及最后一次服用 ASTX727 后至少 6 个月内继续禁欲异性性交。 与育龄女性 (WOCBP) 发生性行为且未进行输精管切除术的男性受试者必须愿意使用屏障避孕方法，并且在最后一次服用研究药物后 3 个月内避免使用初始研究药物捐献精子。

排除标准：

• 记录 MRD 后使用任何抗白血病药物（请注意，本研究允许使用这些抗白血病药物作为移植后维持治疗，例如皮下或口服 5-氮杂胞苷或 FLT3 抑制剂进行维持治疗，第 1 组患者。 然而，一旦患者参加第 1 组当前试验，所有这些药物都将停止使用。
• 在移植后和开始第 2 组研究治疗之前使用以下任何药物。 抗白血病药物作为移植后维持治疗（例如，皮下或口服 5-氮杂胞苷或 FLT3 抑制剂用于维持治疗）。
• 总体II-IV级急性GVHD。 然而，在急性 GVHD 相关症状完全缓解后，如果患者每天服用 0.5 mg/kg 或更低剂量的泼尼松、他克莫司、西罗莫司和鲁索替尼，则符合入组资格。
• 根据 NIH 标准，慢性 GvHD，中度或重度。
• 活动性不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染。 然而，如果血流动力学稳定，则允许接受抗微生物药物（包括抗生素、抗病毒和抗真菌治疗）的患者。
• 有症状或不受控制的心律失常。
• 过去 6 个月内患有严重的活动性心脏病，包括：
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；
• 不稳定型心绞痛或需要手术或医疗干预的心绞痛，和/或；心肌梗塞。

• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的活动性病毒感染。

  • 由于对免疫功能和/或药物相互作用的潜在影响，已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者将被排除。 然而，如果患者有 HBV 病史，且聚合酶链反应 (PCR) 检测不到 HBV 载量，则与肝脏无关。

并发症，并且正在接受本研究中没有禁忌的明确的 HBV 治疗，那么他/她就有资格参加研究。

• 由于对免疫功能和/或药物相互作用的潜在影响，已知活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的患者将被排除在外。 然而，如果有 HCV 感染史的患者已经接受了明确的治疗（并且现在 HCV 病毒载量呈阴性），或者如果患者进行了反应性 HCV 抗体检测，但通过 PCR 检测不到病毒载量，那么他/她将被诊断为 HCV 感染者。有资格的。

• 出于对维奈托克和高效抗逆转录病毒治疗 (HAART) 药物间相互作用的担忧，已知活动性 HIV 感染的患者将被排除在外。

  - 除 AML 和 MDS 之外的实体瘤病史，除非受试者已经摆脱该疾病 >/= 1 年。 但是，允许具有以下病史/并发条件的受试者：

• 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；
• 子宫颈原位癌；
• 乳房原位癌；
• 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移 [TNM] 临床分期系统的 T1a 或 T1b）。