Uno studio di fase I/II per valutare l'efficacia e la tossicità di ASTX727 (decitabina/cedazuridina orale) per il trattamento di neoplasie ematologiche dopo trapianto di cellule staminali allogeniche

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di AML e MDS secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sottoposti a primo o secondo HSCT allogenico con sangue periferico o midollo osseo come fonte di cellule staminali ematopoietiche.
• Età dai 18 ai 75 anni.
• Pazienti ad alto rischio definiti per coorte come di seguito:

• Coorte n. 1: pazienti con AML e MDS in remissione morfologica con persistenza o ricomparsa di MRD mediante citometria a flusso o molecolare dopo trapianto di cellule staminali allogeniche che hanno superato il giorno 100 dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche.

  • Quando la MRD viene rilevata mediante citometria a flusso, sarà richiesto un livello di malattia pari o superiore al livello di sensibilità del test.
  • Livello MRD pari o superiore allo 0,1%.
  • Quando la MRD viene rilevata mediante test molecolari, sarà richiesto un livello di malattia pari o superiore al livello di sensibilità del test.
  • Il limite di rilevamento è 0,01%
• Coorte n. 2: pazienti con LMA e MDS ad alto rischio che sono in remissione completa morfologicamente senza evidenza di malattia minima residua mediante citometria a flusso o test citogenetici o molecolari entro 100 giorni dal trapianto di cellule staminali allogeniche.

• Pazienti con MDS:

  • Gruppi a rischio moderato-alto, alto o molto alto in base alla classificazione IPSS-M (International Prognostic Scoring System-Molecular), se la classificazione è disponibile (58).
  • TP53 con mutazioni bialleliche(49).
  • MDS correlate alla terapia(50).
  • Presenza della mutazione ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Conta dei blasti nel midollo osseo pari o superiore al 10% prima del trapianto di cellule staminali allogeniche.

• Pazienti affetti da leucemia mieloide acuta

  • Citogenetica e caratteristiche molecolari coerenti con il gruppo a rischio avverso secondo la classificazione europea LeukemiaNet 2017 per la leucemia mieloide acuta(55)
  • Presenza di MRD mediante citometria a flusso multicolore o citogenetica o studi molecolari mediante l'ultima valutazione del midollo osseo prima del trapianto.
  • Fallimento primario dell'induzione definito come assenza di remissione completa dopo due diverse linee di terapia antileucemica successive alla diagnosi.
  • Presenza di malattia attiva definita come conta dei blasti nel midollo osseo >5% ma <= 20% al momento del trapianto.
  • Pazienti trapiantati oltre la prima CR.
  • LMA correlata alla terapia.
  • Sovraespressione di EVI1 (52)

• Tutti i pazienti nella coorte n. 2:

  • Midollo osseo post-trapianto compatibile con remissione completa senza evidenza di malattia minima residua mediante citometria a flusso, citogenetica o test molecolari.
  • Attecchimento adeguato entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,0 x 109/L senza uso quotidiano del fattore di crescita mieloide (G-CSF) per almeno 7 giorni; e piastrine >/= 30 x 109/L senza trasfusione di piastrine entro 1 settimana.
• Stato delle prestazioni ECOG pari a 0, 1 o 2.
• Clearance della creatinina maggiore o uguale a 40 cc/min come definito dall'equazione di Cockcroft-Gault*.

Maschi (ml/min): (140 anni) *IBW (kg) / 72*(creatinina sierica (mg/dl)) Femmine (ml/min): 0,85*(140 anni) *IBW (kg) / 72*(creatinina sierica (mg/dl)).

• Bilirubina sierica </= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) </= 2,5 x ULN. Fosfatasi alcalina </= 2,5 x UL.
• Nessun sanguinamento attivo.
• Nessuna evidenza clinica di infezione pericolosa per la vita. In grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e benefici dello studio e in grado di fornire un valido consenso informato.
• Test di gravidanza su siero o urine negativo per donne con potenziale riproduttivo. Gli unici soggetti che saranno esentati da questo criterio sono le donne in postmenopausa (definite come donne che soffrono di amenorrea da > 12 mesi) o i soggetti che sono stati sterilizzati chirurgicamente o altrimenti dimostrati sterili.

Le donne in età fertile devono astenersi dal rimanere incinte e impegnarsi ad applicare un metodo contraccettivo altamente efficace (due metodi contraccettivi affidabili) o continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di ASTX727. I soggetti maschi che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile (WOCBP) e che non hanno subito vasectomie devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera e astenersi dalla donazione di sperma dal farmaco in studio iniziale fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• L'uso di qualsiasi agente antileucemico dopo la MRD è documentato (si noti che in questo studio è consentito l'uso di questi agenti antileucemici somministrati come terapia di mantenimento post-trapianto, ad esempio, 5-azacitidina sottocutanea o orale o inibitori di FLT3 per il mantenimento, per pazienti della coorte n. 1. Tuttavia, tutti questi agenti verranno interrotti una volta che il paziente si sarà iscritto all’attuale studio per la coorte n. 1.
• Utilizzo di uno qualsiasi dei seguenti dispositivi dopo il trapianto e prima di iniziare la terapia in studio per la coorte n. 2. Agenti antileucemici somministrati come terapia di mantenimento post-trapianto (ad esempio, 5-Azacitidina sottocutanea o orale o inibitori di FLT3 per il mantenimento).
• GVHD acuta di grado II-IV complessivo. Tuttavia, dopo la completa risoluzione dei sintomi acuti correlati alla GVHD, i pazienti sono idonei all’arruolamento se assumono una dose giornaliera di prednisone pari o inferiore a 0,5 mg/kg, tacrolimus, sirolimus e ruxolitinib.
• GvHD cronica, moderata o grave secondo i criteri NIH.
• Infezione sistemica attiva incontrollata fungina, batterica o virale. Tuttavia, i pazienti che ricevono agenti antimicrobici inclusi antibiotici, terapie antivirali e antifungine sono ammessi se emodinamicamente stabili.
• Aritmie sintomatiche o incontrollate.
• Malattia cardiaca attiva significativa nei 6 mesi precedenti, tra cui:
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Hear Association (NYHA);
• Angina instabile o angina che richiede intervento chirurgico o medico e/o; Infarto miocardico.

• Infezione virale attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

  • I pazienti con infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) saranno esclusi a causa dei potenziali effetti sulla funzione immunitaria e/o delle interazioni farmacologiche. Tuttavia, se un paziente ha una storia di HBV con un carico di HBV non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), non è correlato al fegato.

complicanze ed è in terapia definitiva per l'HBV che non è controindicata in questo studio, allora sarà idoneo allo studio.

• I pazienti con infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV) saranno esclusi a causa dei potenziali effetti sulla funzione immunitaria e/o delle interazioni farmacologiche. Tuttavia, se un paziente con una storia di infezione da HCV ha ricevuto una terapia definitiva (e ora è negativo alla carica virale dell'HCV), o se un paziente ha un test anticorpale HCV reattivo ma ha una carica virale non rilevabile mediante PCR, allora sarà idoneo.

• I pazienti con nota infezione attiva da HIV saranno esclusi per preoccupazione per l'interazione farmacologica con venetoclax e la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART).

  - Anamnesi precedente di tumori solidi diversi da AML e MDS, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per >/= 1 anno. Sono tuttavia ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

• Carcinoma basocellulare o squamoso della pelle;
• Carcinoma in situ della cervice;
• Carcinoma in situ della mammella;
• Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, linfonodo, metastasi [TNM]).