En fas I/II-studie för att bedöma effektiviteten och toxiciteten av ASTX727 (oral decitabin/cedazuridin) för behandling av hematologiska neoplasmer efter allogen stamcellstransplantation

Inklusionskriterier:

• Diagnos av AML och MDS enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering som genomgick första eller andra allogena HSCT med antingen perifert blod eller benmärg som källan till de hematopoetiska stamcellerna.
• Ålder 18 till 75 år.
• Högriskpatienter definierade per kohorter enligt nedan:

• Kohort #1: AML- och MDS-patienter i morfologisk remission med ihållande eller återuppträdande av MRD genom flödescytometri eller molekylär efter allogen stamcellstransplantation som är efter dag 100 efter allogen stamcellstransplantation.

  • När MRD detekteras med flödescytometri krävs sjukdomsnivå på eller över testets känslighetsnivå.
  • MRD-nivå på eller över 0,1 %.
  • När MRD upptäcks genom molekylär testning krävs en sjukdomsnivå på eller över testets känslighetsnivå.
  • Detektionsgränsen är 0,01 %
• Kohort #2: Högrisk-AML- och MDS-patienter som är i fullständig remission morfologiskt utan tecken på minimal kvarvarande sjukdom genom flödescytometri eller cytogenetisk eller molekylär testning inom 100 dagar efter allogen stamcellstransplantation.

• MDS-patienter:

  • Grupper med måttlig hög, hög eller mycket hög risk enligt International Prognostic Scoring System-Molecular (IPSS-M) klassificering om klassificering är tillgänglig (58).
  • TP53 med bialleliska mutationer(49).
  • Terapi-relaterad MDS(50).
  • Närvaro av mutation ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR ((49, 51-54))
  • Benmärgsblastantal 10 % eller högre före allogen stamcellstransplantation.

• AML-patienter

  • Cytogenetik och molekylära egenskaper överensstämmer med negativ riskgrupp från 2017 Europeiska LeukemiaNet-klassificeringen för AML(55)
  • Förekomst av MRD genom flerfärgsflödescytometri eller cytogenetik eller molekylära studier vid den sista benmärgsutvärderingen före HSCT.
  • Primär induktionssvikt definieras som frånvaro av fullständig remission efter två olika linjer av antileukemiterapi efter diagnos.
  • Närvaro av aktiv sjukdom definierad som benmärgsblastantal >5 % men <= 20 % vid tidpunkten för HSCT.
  • Patienter transplanterade bortom första CR.
  • Terapi-relaterad AML.
  • Överuttryck av EVI1 (52)

• Alla patienter i kohort #2:

  • Benmärg efter transplantation överensstämmer med fullständig remission utan tecken på minimal kvarvarande sjukdom genom flödescytometri eller cytogenetik eller molekylär testning.
  • Adekvat implantering inom 7 dagar före start av studieläkemedlet: Absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1,0 x 109/L utan daglig användning av myeloid tillväxtfaktor (G-CSF) i minst 7 dagar; och trombocyt >/= 30 x 109/L utan blodplättstransfusion inom 1 vecka.
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.
• Kreatininclearance större eller lika med 40 cc/min enligt definitionen av Cockcroft-Gaults ekvation*.

Hanar (mL/min):(140-ålder) *IBW (kg) / 72*(serumkreatinin(mg/dl)) Kvinnor (mL/min):0,85*(140-ålder) *IBW (kg) / 72*(serumkreatinin (mg/dl)).

• Serumbilirubin </= 1,5 x övre normalgräns (ULN). Aspartattransaminas (AST) eller alanintransaminas (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkaliskt fosfatas </= 2,5 x UL.
• Ingen aktiv blödning.
• Inga kliniska bevis på livshotande infektion. Kan förstå den undersökningsbara karaktären, potentiella risker och fördelar med studien och kan ge ett giltigt informerat samtycke.
• Negativt serum- eller uringraviditetstest för kvinnor med reproduktionspotential. De enda försökspersonerna som kommer att undantas från detta kriterium är postmenopausala kvinnor (definierade som kvinnor som har varit amenorroiska i > 12 månader) eller försökspersoner som har steriliserats kirurgiskt eller på annat sätt visat sig vara sterila.

Kvinnor i fertil ålder måste avstå från att bli gravida och förbinda sig att antingen tillämpa en mycket effektiv preventivmetod (två tillförlitliga metoder för preventivmedel) eller fortsätta att avhålla sig från heterosexuellt samlag under studieperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av ASTX727. Manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder (WOCBP) och som inte har genomgått vasektomi måste vara villiga att använda en barriärmetod för preventivmedel och avstå från spermiedonation från det första studieläkemedlet fram till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Användning av antileukemimedel efter MRD är dokumenterad (observera att användningen av dessa antileukemiska medel som ges som underhållsbehandling efter transplantation är tillåten i denna studie, t.ex. subkutan eller oral 5-azacytidin eller FLT3-hämmare för underhåll, för patienter i kohort #1. Men alla dessa medel kommer att avbrytas när patienten registrerar sig för den aktuella studien för kohort #1.
• Användning av något av följande efter transplantation och innan studieterapi påbörjas för kohort #2. Antileukemiska medel som ges som underhållsbehandling efter transplantation (t.ex. subkutan eller oral 5-azacytidin eller FLT3-hämmare för underhåll).
• Övergripande grad II-IV akut GVHD. Men efter fullständig upplösning av akuta GVHD-relaterade symtom är patienter berättigade till inskrivning om de får prednison 0,5 mg/kg daglig dos eller lägre, takrolimus, sirolimus och ruxolitinib.
• Kronisk GvHD, måttlig eller svår enligt NIH-kriterier.
• Aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion. Patienter som får antimikrobiella medel inklusive antibiotika, antivirala och svampdödande terapier är dock tillåtna om de är hemodynamiskt stabila.
• Symtomatiska eller okontrollerade arytmier.
• Betydande aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna, inklusive:
• New York Hear Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt;
• Instabil angina eller angina som kräver kirurgisk eller medicinsk intervention, och/eller; Hjärtinfarkt.

• Känd aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).

  • Patienter med känd aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion kommer att exkluderas på grund av potentiella effekter på immunfunktionen och/eller läkemedelsinteraktioner. Men om en patient har HBV-historia med en odetekterbar HBV-belastning genom polymeraskedjereaktion (PCR), ingen leverrelaterad.

komplikationer och är på definitiv HBV-terapi som inte är kontraindicerad i denna studie, då skulle han/hon vara berättigad till studien.

• Patienter med känd aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV) kommer att exkluderas på grund av potentiella effekter på immunfunktionen och/eller läkemedelsinteraktioner. Men om en patient med en historia av HCV-infektion har fått definitiv behandling (och nu är HCV-virusmängdnegativ), eller om en patient har ett reaktivt HCV-antikroppstest men har en odetekterbar virusmängd med PCR, då skulle han/hon vara berättigad.

• Patienter med känd aktiv HIV-infektion kommer att uteslutas av oro för läkemedelsinteraktionen med venetoclax och högaktiv antiretroviral terapi (HAART).

  - Tidigare solida tumörer i anamnesen än AML och MDS, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i >/= 1 år. Emellertid är ämnen med följande historia/samverkande villkor tillåtna:

• Basal- eller skivepitelcancer i huden;
• Karcinom in situ i livmoderhalsen;
• Karcinom in situ i bröstet;
• Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med hjälp av tumör, nod, metastas [TNM] kliniskt stadiesystem).