末期心不全に対する全心臓放射線療法 (ESHF-WHRT)

心不全 心不全（HF）は、心臓の構造的および/または機能的異常の状況における血管うっ血および/または末梢血流低下によって現れる不均一症候群です。 うっ血は通常、呼吸困難、運動耐容能の低下、浮腫を伴いますが、灌流低下は末端臓器の機能不全を引き起こします。 心不全は主要な公衆衛生上の問題であり、年齢に応じて発生率と有病率が増加するため、高齢者の死亡と入院の主な原因の 1 つとなっています。 世界的な平均寿命の延長と近年の心不全治療の改善の結果、疾患の進行期、いわゆるESHFに達する参加者の割合は着実に増加しています。

心不全は心臓の構造と機能の障害を特徴とし、進行すると心拍出量の減少（低灌流）や体液の蓄積（うっ血）を引き起こします。 最初は、心拍出量 (CO) は、LV 拡張と壁肥厚を伴う Frank-Starling 機構によって維持されます。 最終的には、心筋の収縮性が低下し、一回拍出量 (SV) が減少します。 心拍数 (HR) の代償的な増加は、最初は心拍出量の維持に役立ちますが、これも最終的には心拍出量を維持できなくなります。 現在、心不全患者は、駆出率が低下した心不全（HFrEF; LVEF <40%）、中程度の駆出率（HFmrEF; LVEF 40-49%）、または駆出率が維持された心不全（HFpEF; LVEF ≥50%）に分類されることがほとんどです。 心不全の 4 つの古典的な血行力学プロファイルは、充満圧 (うっ血の有無) と灌流状態 (適切/不適切) に基づいて 2 行 2 列のマトリックスに分類できます。 さらに、患者は、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって、安静時および身体活動時の症状の有無に基づいて分類されます (図 2)。 ESHF 患者は通常、NYHA クラス III ～ IV の範囲内で生活しており、「湿性と温性」の間の微妙なバランスを保っています（つまり、 灌流は比較的保存されているが、充血している）および「湿っていて冷たい」（すなわち、 低灌流および混雑）のカテゴリー。

心不全の病態生理学を媒介する 2 つの主要な経路は、交感神経系 (SNS) とレニン アンジオテンシン系 (RAS) です。 これらのシステムは本質的に関連しており、互いにさらに活性化する能力があり、最終的に有効循環量が増加した慢性状態をもたらします。 時間の経過とともに、心筋の変化によりこれらの適応メカニズムに対する反応性が低下し、心拍出量が低下します。 驚くことではないが、主な心不全治療法はこれらの経路を標的としている。 一次治療は、ACE阻害薬（または不耐容性の場合はアンジオテンシン受容体拮抗薬[ARB]）、βアドレナリン受容体拮抗薬（β遮断薬）、および目標用量に調整されたミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の3剤で構成されています。 残念なことに、ESHF では、低血圧、高カリウム血症、腎機能障害の悪化のため、医療の最適化が受け入れられないことがよくあります。 多くの場合、予後不良のマーカーとして確立されているこれらの治療法を減量または中止する必要があります。 ESHF と診断されると、同所性心臓移植 (OHT)、左心室補助装置 (LVAD)、および/または緩和を含むオプションを使用して、最適な治療アプローチを定義することに焦点が当てられます。 最終的には、これら 3 つの戦略の組み合わせが必要になることがよくあります。

左心室駆出率（LVEF）は一般に、根底にある病態生理学的メカニズムと治療に対する感受性を示す臨床的に有用な表現型マーカーとみなされています。

末期心不全（ESHF）は、呼吸困難、疲労、腹部不快感といった重度でしばしば容赦のない症状として現れ、最終的には腎臓および肝臓の機能不全を伴う心臓悪液質となり、プロセスをさらに複雑にすることがよくあります。 病気が進行するにつれて、再発する入院、不整脈、標準的な心不全治療に対する不耐性がよく見られます。 管理は、症状の制御、促進物質の修正、誘因の回避、生活の質 (QOL) の改善に焦点を当てます。

放射線療法 放射線療法では、周囲の臨床組織への線量を最小限に抑えながら、高エネルギー X 線を標的に正確に照射します。 放射線治療の精度には、効果的な患者の固定、正確な標的位置特定、高度に準拠した線量測定と等方性線量減衰が必要です。 線量計算には、組織の不均一性の影響を考慮したアルゴリズムが含まれており、治療を行う線形加速器にはマルチリーフコリメータも装備されており、重複しない複数の放射線ビームと強度変調放射線治療を使用して放射線治療の精度を最大化する機能があります。周囲の臓器線量を最小限に抑えながら、目標線量の沈着を実現します。

放射線療法は、さまざまな線量と分割計画で多くの悪性および良性の症状に使用されます。 緩和療法における悪性疾患の場合、放射線療法は、痛みを伴うまたは進行性の疾患部位に高度に集中的に照射され、痛み、局所的な進行、生活の質の制御に大きな効果をもたらします。 これらの種類の治療の一般的な線量はさまざまで、1 回の分割で 8 Gy に制限される場合があります。 これらの治療法はほとんどすべての患者に非常によく耐えられ、副作用もほとんどありません。

放射線療法（RT）は、がんと診断された全患者の半数が利用しています。 RT は、悪性疾患の一般的な特徴である、増殖性の高い細胞の集団を減らすのに効果的です。 RT は、過剰増殖性疾患や炎症性疾患などの多くの非悪性疾患の治療にも使用され、成功しています。 これらの非悪性疾患に必要な RT 線量は、多くの場合はるかに少なく、副作用の負担も軽くなります。 最近、多くのヒトおよびマウスの研究で、心不全（HF）では、増殖するマクロファージと線維芽細胞が側副組織損傷と進行性疾患の主要なメディエーターであることが示されています。 前臨床モデルでこれらの高度に増殖する前駆体を除去する戦略は、心不全進行の特徴を軽減します。

心臓不整脈、特に心室頻拍（VT）の患者に対する高線量の定位放射線治療の使用は、いくつかのヒト臨床試験および症例シリーズで不整脈の負担を軽減することが示されています。 これらの研究では、非侵襲的電気生理学的誘導による局所放射線照射の単回線量（25Gy）は安全であり、以下の患者の50～70％においてVTが大幅に低下し、左心室駆出率（LVEF）が改善され、生活の質（QOL）が改善された。他に治療の選択肢はありません。 この効果についての最初の仮説は、不整脈を除去するために侵襲的なカテーテル治療が利用されるのと同様に、RT によって瘢痕が形成されるというものでした。 しかし、その後のメカニズム研究では、RT は単に標的組織に瘢痕を残すのではなく、ナトリウムチャネル (NaV1.5) の増加などの生理学的変化を刺激することが示唆されています。 コネキシン-43 (Cx-43) の発現により、心臓内の伝導速度が増加します。 これらの生理学的変化は 25Gy の標的領域の外側でも見られ、より少ない線量の放射線でこれらの効果を刺激するのに十分であることを示唆しています。 VT治療を受けた患者のRT線量測定の遡及的分析により、5Gyはこれらの患者の標的瘢痕の外側で受けたおおよその全心臓線量を反映していることが実証された。 最近の仮説では、マクロファージと線維芽細胞のレベルの低下により心臓リモデリングを軽減しながら、導電性タンパク質とシグナル伝達経路を上方制御するには5 Gyで十分である可能性があると仮定されています。心臓損傷の多くのモデルにおける有害な心臓リモデリングの主な増殖前駆体。 これをマウス心不全モデルで調査したところ、損傷後に5Gyの心臓放射線を照射すると、有害な心臓リモデリングが軽減され、LVEFが改善し、線維化が減少し、マクロファージと線維芽細胞の増殖が減少することが実証されました。

仮説 最近の前臨床データと臨床データを組み合わせると、局所的な心臓 RT は比較的安全で、「病気の」心臓において積極的な伝導効果と抗増殖効果があることが示唆されています。 この第 1 相研究では、研究者らは、疾患を制御するためのさらなる薬物療法の選択肢が限られている 6 人の ESHF 参加者を対象に、5 Gy の全心臓放射線療法の実現可能性と安全性を評価することを目的としています。 研究者らは、5Gyの全心臓放射線療法はLVEFを改善し、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、C反応性タンパク質（CRP）、トロポニンなどの心不全や炎症の血液マーカーを減少させることができると同時に、非常に耐えられる副作用ももたらすという仮説を立てている。プロフィール。