Radioterapia de coração total para insuficiência cardíaca em estágio terminal (ESHF-WHRT)

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome heterogênea que se manifesta por congestão vascular e/ou hipoperfusão periférica no contexto de anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais. A congestão comumente se apresenta com dispneia, redução da tolerância ao exercício e edema, enquanto a hipoperfusão resulta em disfunção de órgãos-alvo. A IC é um importante problema de saúde pública e, devido ao aumento da incidência e prevalência dependente da idade, é uma das principais causas de morte e hospitalização entre os idosos. Como consequência do aumento mundial da esperança de vida, e devido às melhorias no tratamento da IC nos últimos anos, a proporção de participantes que atingem uma fase avançada da doença, a chamada ESHF, está a crescer continuamente.

A IC é caracterizada por comprometimento da estrutura e função cardíaca que, em suas fases avançadas, resulta em diminuição do débito cardíaco (hipoperfusão) e/ou acúmulo de líquidos (congestão). Inicialmente o débito cardíaco (DC) é mantido através do mecanismo de Frank-Starling com dilatação do VE e espessamento da parede. Eventualmente, a contratilidade miocárdica diminui e o volume sistólico (VS) diminui. Um aumento compensatório na frequência cardíaca (FC) pode inicialmente ajudar a manter o débito cardíaco, mas também não conseguirá preservar o débito. Atualmente, os pacientes com IC são mais frequentemente categorizados como tendo insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr; FEVE <40%), média (ICFEI; FEVE 40-49%) ou preservada (ICFEp; FEVE ≥50%). Os quatro perfis hemodinâmicos clássicos da insuficiência cardíaca podem ser categorizados em uma matriz dois por dois com base nas pressões de enchimento (presença ou ausência de congestão) e no estado de perfusão (adequado/inadequado). Além disso, os pacientes são classificados pela New York Heart Association (NYHA) com base na presença ou ausência de sintomas durante repouso e atividade física (Figura 2). Pacientes com ESHF normalmente vivem na Classe III-IV da NYHA e em um equilíbrio delicado entre o "úmido e o quente" (ou seja, perfusão relativamente preservada, mas congestionada) e "úmida e fria" (ou seja, categorias de baixa perfusão e congestionada).

As duas principais vias que medeiam a fisiopatologia da insuficiência cardíaca são o sistema nervoso simpático (SNS) e o sistema renina-angiotensina (SRA). Esses sistemas estão intrinsecamente relacionados, tendo a capacidade de ativar-se mutuamente e, em última análise, resultando em um estado crônico de aumento do volume circulante efetivo. Com o tempo, as alterações miocárdicas resultam na redução da capacidade de resposta a esses mecanismos adaptativos e, portanto, ocorre uma queda no débito cardíaco. Não é de surpreender que as principais terapias para IC tenham como alvo essas vias. As terapias primárias têm sido compostas pela tríade de inibidores da ECA (ou bloqueadores dos receptores da angiotensina [ARB] se intolerantes), antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (betabloqueadores) e antagonistas dos receptores mineralocorticóides (MRAs) titulados para doses alvo. Infelizmente, na ESHF, a otimização médica muitas vezes não é tolerada devido ao agravamento da hipotensão, hipercalemia e disfunção renal. Muitas vezes há necessidade de reduzir a dose ou eliminar estas terapias, o que é um marcador bem estabelecido de mau prognóstico. Uma vez diagnosticado com ESHF, o foco se volta para a definição da abordagem terapêutica ideal com opções que incluem transplante cardíaco ortotópico (OHT), dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD) e/ou paliação. Em última análise, muitas vezes é necessária uma combinação destas três estratégias.

A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é geralmente vista como um marcador fenotípico clinicamente útil, indicativo de mecanismos fisiopatológicos subjacentes e sensibilidade à terapia.

A insuficiência cardíaca terminal (ESHF) manifesta-se como sintomas graves e muitas vezes implacáveis ​​de dispneia, fadiga, desconforto abdominal e, finalmente, caquexia cardíaca com disfunção renal e hepática, frequentemente complicando ainda mais o processo. Hospitalizações recorrentes, arritmias cardíacas e intolerância às terapias padrão para IC são comuns à medida que a doença progride. O manejo se concentra no controle dos sintomas, na correção dos precipitantes, na prevenção dos gatilhos e na melhoria da qualidade de vida (QV).

TERAPIA DE RADIAÇÃO A radioterapia envolve a aplicação de raios X de alta energia precisamente em um alvo com dose mínima nos tecidos clínicos circundantes. A precisão na radioterapia requer imobilização eficaz do paciente, localização precisa do alvo e dosimetria altamente conformada e redução da dose isotrópica. Os cálculos de dose envolvem algoritmos que levam em conta os efeitos das heterogeneidades dos tecidos, e os aceleradores lineares que administram o tratamento também são equipados com colimadores multifolha e têm a capacidade de usar múltiplos feixes de radiação não sobrepostos, bem como radioterapia com intensidade modulada para maximizar a precisão do deposição da dose alvo enquanto minimiza a dose nos órgãos circundantes.

A radioterapia é usada em muitas condições malignas e benignas com uma variedade de esquemas de dose e fracionamento. Para doenças malignas no cenário paliativo, a radioterapia é aplicada em locais dolorosos ou progressivos da doença de maneira altamente focada, com benefícios significativos no controle da dor, na progressão local e na qualidade de vida. As doses típicas para esses tipos de tratamento variam e podem ser limitadas a 8 Gy em uma única fração. Esses tratamentos são extremamente bem tolerados por quase todos os pacientes, quase sem efeitos colaterais.

A radioterapia (RT) é utilizada em metade de todos os pacientes com diagnóstico de câncer. A RT é eficaz na redução de populações de células altamente proliferativas, uma característica comum das doenças malignas. A RT também é usada com sucesso para tratar muitas doenças não malignas, incluindo condições hiperproliferativas e inflamatórias. As doses de RT necessárias para estas doenças não malignas são frequentemente muito menores e acarretam uma carga mais leve de efeitos adversos. Recentemente, uma série de estudos humanos e murinos indicam que na insuficiência cardíaca (IC), a proliferação de macrófagos e fibroblastos são os principais mediadores de lesão tecidual colateral e doença progressiva. Estratégias que eliminam esses precursores altamente proliferativos em modelos pré-clínicos atenuam as características da progressão da insuficiência cardíaca.

O uso de radioterapia estereotáxica em altas doses em pacientes com arritmias cardíacas, especificamente taquicardia ventricular (TV), demonstrou reduzir a carga de arritmia em vários ensaios clínicos e séries de casos em humanos. Nestes estudos, uma dose única (25 Gy) de RT localizada não invasiva guiada eletrofisiologicamente foi segura, reduziu substancialmente a TV, melhorou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e melhorou a qualidade de vida (QV) em 50-70% dos pacientes com nenhuma outra opção de terapia. A hipótese inicial para esse efeito era que a RT criaria uma cicatriz, semelhante à forma como as terapias invasivas com cateter são utilizadas para ablação de arritmias. No entanto, estudos mecanísticos subsequentes sugerem que, em vez de simplesmente deixar cicatrizes no tecido alvo, a RT estimula alterações fisiológicas, incluindo aumento do canal de sódio (NaV1.5) e expressão de conexina-43 (Cx-43), aumentando a velocidade de condução dentro do coração. Estas alterações fisiológicas também foram observadas fora das áreas alvo de 25Gy, sugerindo que doses menores de radiação são suficientes para estimular estes efeitos. A análise retrospectiva da dosimetria de RT de pacientes tratados para TV demonstrou que 5 Gy refletia a dose cardíaca total aproximada recebida fora da cicatriz alvo nesses pacientes. Uma hipótese recente postulou que 5 Gy pode ser suficiente para regular positivamente proteínas pró-condutoras e vias de sinalização, ao mesmo tempo que atenua a remodelação cardíaca através da diminuição dos níveis de macrófagos e fibroblastos; os precursores proliferativos primários da remodelação cardíaca adversa em muitos modelos de lesão cardíaca. Isto foi investigado em modelos de insuficiência cardíaca murina, que demonstraram que 5 Gy de radiação cardíaca administrada após a lesão atenuaram a remodelação cardíaca adversa, melhoraram a FEVE, reduziram a fibrose e diminuíram a proliferação de macrófagos e fibroblastos.

HIPÓTESE A combinação de dados pré-clínicos e clínicos recentes sugere que a RT cardíaca localizada é relativamente segura e tem efeitos condutivos e antiproliferativos positivos no coração "doente". Neste estudo de Fase 1, os investigadores pretendem avaliar a viabilidade e segurança da radioterapia cardíaca total de 5 Gy em seis (6) participantes da ESHF com opções limitadas para terapia médica adicional para controlar sua doença. Os investigadores levantam a hipótese de que a radioterapia cardíaca total de 5 Gy pode melhorar a FEVE e diminuir os marcadores sanguíneos de insuficiência cardíaca e inflamação, incluindo peptídeo natriurético tipo B (BNP), proteína C reativa (CRP) e troponinas, ao mesmo tempo que tem um efeito colateral muito tolerável perfil.