Teljes szív sugárterápia végstádiumú szívelégtelenség esetén (ESHF-WHRT)

SZÍVELégtelenség A szívelégtelenség (HF) egy heterogén szindróma, amely vaszkuláris pangásban és/vagy perifériás hipoperfúzióban nyilvánul meg strukturális és/vagy funkcionális szívelégtelenség hátterében. A torlódás általában nehézlégzéssel, csökkent terhelési toleranciával és ödémával jár, míg a hipoperfúzió a végszervi diszfunkciót eredményezi. A szívelégtelenség jelentős népegészségügyi probléma, és az életkortól függő előfordulásának és prevalenciájának növekedése miatt az egyik vezető halálok és kórházi kezelés az idősek körében. A várható élettartam világszerte megnövekedett emelkedése, valamint a szívelégtelenség kezelésében az elmúlt években történt fejlesztések következtében folyamatosan növekszik azon résztvevők aránya, akik a betegség előrehaladott fázisába, az úgynevezett ESHF-be jutnak.

A szívelégtelenségre jellemző a szív szerkezetének és működésének károsodása, amely előrehaladott fázisaiban csökkent perctérfogatot (hipoperfúzió) és/vagy folyadékfelhalmozódást (pangás) eredményez. Kezdetben a perctérfogatot (CO) a Frank-Starling mechanizmus tartja fenn, LV-tágítással és falvastagítással. Végül a szívizom kontraktilitása csökken, és a stroke volumene (SV) csökken. A pulzusszám (HR) kompenzációs növekedése kezdetben segíthet fenntartani a perctérfogatot, de végül ez sem fogja megőrizni a pulzusszámot. Jelenleg a szívelégtelenségben szenvedő betegeket leggyakrabban csökkent (HFrEF; LVEF <40%), közepes (HFmrEF; LVEF 40-49%) vagy megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF; LVEF ≥50%) mutató szívelégtelenség kategóriába sorolják. A szívelégtelenség négy klasszikus hemodinamikai profilja két-kettős mátrixba sorolható a töltési nyomás (pangás megléte vagy hiánya) és a perfúziós állapot (megfelelő/nem megfelelő) alapján. Ezenkívül a New York Heart Association (NYHA) osztályozza a betegeket a tünetek megléte vagy hiánya alapján a pihenés és a fizikai aktivitás során (2. ábra). Az ESHF-ben szenvedő betegek jellemzően a NYHA III-IV osztályban élnek, és a „nedves és meleg” között finom egyensúlyban élnek (pl. viszonylag megőrzött perfúzió, de zsúfolt) és "nedves és hideg" (pl. alacsony perfúziós és torlódásos) kategóriák.

A szívelégtelenség patofiziológiáját közvetítő két fő út a szimpatikus idegrendszer (SNS) és a renin-angiotenzin rendszer (RAS). Ezek a rendszerek veleszületett rokonságban állnak egymással, képesek tovább aktiválni egymást, és végül krónikus állapotot eredményeznek, megnövekedett hatékony keringési térfogattal. Idővel a szívizom elváltozásai csökkentik a reakcióképességet ezekre az adaptív mechanizmusokra, és így csökken a perctérfogat. Nem meglepő, hogy a fő HF-terápiák ezeket az útvonalakat célozzák. Az elsődleges terápiák az ACE-gátlók (vagy intolerancia esetén angiotenzin-receptor-blokkolók [ARB]), a béta-adrenoreceptor-antagonisták (béta-blokkolók) és a mineralokortikoid-receptor-antagonisták (MRA-k) hármasából állnak, amelyeket céldózisra titrálnak. Sajnos az ESHF-ben az orvosi optimalizálást gyakran nem tolerálják a súlyosbodó hipotenzió, hyperkalaemia és veseműködési zavarok miatt. Gyakran szükség van az adag csökkentésére vagy ezeknek a terápiáknak a megszüntetésére, ami a rossz prognózis jól megalapozott markere. Az ESHF diagnosztizálása után a fókusz az optimális terápiás megközelítés meghatározása felé fordul, beleértve az ortotopikus szívtranszplantációt (OHT), a bal kamrai segédeszközt (LVAD) és/vagy a palliációt. Végső soron gyakran e három stratégia kombinációjára van szükség.

A bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) általában klinikailag hasznos fenotípusos markernek tekintik, amely jelzi a mögöttes patofiziológiai mechanizmusokat és a terápia iránti érzékenységet.

A végstádiumú szívelégtelenség (ESHF) a nehézlégzés, fáradtság, hasi diszkomfort és végső soron szív-cachexia súlyos és gyakran könyörtelen tüneteiként nyilvánul meg vese- és májelégtelenséggel, ami gyakran tovább bonyolítja a folyamatot. A betegség előrehaladtával gyakoriak az ismétlődő kórházi kezelések, a szívritmuszavarok és a standard HF-terápiákkal szembeni intolerancia. A menedzsment a tünetek szabályozására, a kicsapódások korrigálására, a triggerek elkerülésére és az életminőség (QOL) javítására összpontosít.

SUGÁRTERÁPIA A sugárterápia magában foglalja a nagy energiájú röntgensugarak pontos célba juttatását minimális dózissal a környező klinikai szövetekbe. A sugárterápia pontossága megköveteli a beteg hatékony immobilizálását, a célpont pontos lokalizációját, valamint a nagymértékben megfelelő dozimetriát és az izotróp dóziscsökkenést. A dózisszámítások olyan algoritmusokat foglalnak magukban, amelyek figyelembe veszik a szöveti heterogenitás hatásait, és a kezelést biztosító lineáris gyorsítók többlevelű kollimátorral is fel vannak szerelve, és képesek több, nem átfedő sugárnyaláb, valamint intenzitásmodulált sugárterápia alkalmazására a maximális pontosság érdekében. céldózis lerakódása, miközben minimalizálja a környező szervek dózisát.

A sugárterápiát számos rosszindulatú és jóindulatú állapot esetén alkalmazzák különféle dózis- és frakcionálási sémákkal. A palliatív környezetben előforduló rosszindulatú betegségek esetében a sugárterápiát a betegség fájdalmas vagy progresszív helyére adják, rendkívül koncentrált módon, ami jelentős előnyökkel jár a fájdalom, a helyi progresszió és az életminőség szabályozásában. Az ilyen típusú kezelések tipikus dózisai változóak, és egyetlen frakcióban 8 Gy-ra korlátozhatók. Ezeket a kezeléseket szinte minden beteg rendkívül jól tolerálja, szinte mellékhatások nélkül.

A sugárterápiát (RT) a rákos diagnózissal rendelkező betegek fele alkalmazza. Az RT hatékonyan csökkenti az erősen proliferatív sejtek populációit, amelyek a rosszindulatú betegségek közös jellemzője. Az RT-t számos nem rosszindulatú rendellenesség kezelésére is sikeresen alkalmazzák, beleértve a hiperproliferatív és gyulladásos állapotokat. Az ezekhez a nem rosszindulatú rendellenességekhez szükséges RT-dózisok gyakran sokkal kisebbek, és a mellékhatások könnyebb terhét hordozzák. A közelmúltban számos humán és egérvizsgálat kimutatta, hogy szívelégtelenségben (HF) a burjánzó makrofágok és fibroblasztok a járulékos szövetkárosodás és a progresszív betegség fő közvetítői. Azok a stratégiák, amelyek ezeket az erősen proliferatív prekurzorokat preklinikai modellekben megszüntetik, gyengítik a szívelégtelenség progressziójának jellemzőit.

A nagy dózisú sztereotaxiás sugárterápia alkalmazása szívritmuszavarban, különösen kamrai tachycardiában (VT) szenvedő betegeknél számos humán klinikai vizsgálatban és esetsorozatban kimutatta, hogy csökkenti az aritmiás terhet. Ezekben a vizsgálatokban a non-invazív, elektrofiziológiailag irányított, lokalizált RT egyszeri adagja (25 Gy) biztonságos volt, jelentősen csökkentette a VT-t, javította a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) és javította az életminőséget (QOL) a betegek 50-70%-ánál. nincs más lehetőség a terápiára. Ennek a hatásnak a kezdeti hipotézise az volt, hogy az RT heget hoz létre, hasonlóan ahhoz, ahogyan az invazív katéteres terápiákat használják az aritmiák megszüntetésére. A későbbi mechanikai vizsgálatok azonban azt sugallják, hogy ahelyett, hogy egyszerűen hegesítené a megcélzott szövetet, az RT serkenti a fiziológiai változásokat, beleértve a megnövekedett nátriumcsatornát (NaV1.5). és connexin-43 (Cx-43) expressziója, ami növeli a szívben a vezetési sebességet. Ezeket a fiziológiás változásokat a 25Gy célterületeken kívül is észlelték, ami arra utal, hogy kisebb dózisú sugárzás elegendő e hatások stimulálásához. A VT miatt kezelt betegek RT-dozimetriájának retrospektív elemzése azt mutatta, hogy az 5 Gy a megcélzott hegen kívül kapott hozzávetőleges teljes szívdózist tükrözi ezeknél a betegeknél. Egy közelmúltbeli hipotézis azt feltételezte, hogy 5 Gy elegendő lehet a pro-konduktív fehérjék és a jelátviteli útvonalak felszabályozására, miközben a makrofágok és fibroblasztok szintjének csökkenése révén gyengíti a szív remodellingjét; a szívsérülés számos modelljében a káros szív-remodelling elsődleges proliferatív prekurzorai. Ezt rágcsáló szívelégtelenség modelleken vizsgálták, amelyek azt mutatták, hogy a sérülés után leadott 5 Gy szívsugárzás gyengítette a szív kedvezőtlen átalakulását, javította az LVEF-et, csökkentette a fibrózist, valamint a makrofágok és fibroblasztok proliferációját.

HIPOTÉZIS A legújabb preklinikai és klinikai adatok kombinációja azt sugallja, hogy a lokalizált szív-RT viszonylag biztonságos, és pozitív konduktív és antiproliferatív hatást fejt ki a "beteg" szívben. Ebben az 1. fázisú vizsgálatban a kutatók arra törekednek, hogy felmérjék az 5 Gy-es teljes szív sugárkezelés megvalósíthatóságát és biztonságosságát hat (6) ESHF résztvevőnél, akiknek korlátozott lehetőségei vannak a betegségük kontrollálására szolgáló további orvosi terápiára. A kutatók azt feltételezik, hogy az 5 Gy teljes szív sugárterápia javíthatja az LVEF-et, és csökkentheti a szívelégtelenség és a gyulladás vérmarkereit, beleértve a B-típusú natriuretikus peptidet (BNP), a C-reaktív fehérjét (CRP) és a troponinokat, miközben nagyon tolerálható mellékhatásai is vannak. profil.