Helhjertet strålebehandling for sluttstadium hjertesvikt (ESHF-WHRT)

HJERTESVIKT Hjertesvikt (HF) er et heterogent syndrom som manifesteres av vaskulær overbelastning og/eller perifer hypoperfusjon i sammenheng med strukturelle og/eller funksjonelle hjerteabnormiteter. Overbelastning viser seg ofte med dyspné, redusert treningstoleranse og ødem, mens hypoperfusjon resulterer i endeorgandysfunksjon. HF er et stort folkehelseproblem, og på grunn av sin aldersavhengige økning i forekomst og prevalens, er det en av de viktigste årsakene til død og sykehusinnleggelse blant eldre. Som en konsekvens av den verdensomspennende økningen i forventet levealder, og på grunn av forbedringer i behandlingen av HF de siste årene, vokser andelen deltakere som når en avansert fase av sykdommen, såkalt ESHF, jevnt.

HF er preget av svekkelse i hjertets struktur og funksjon som i sine avanserte faser resulterer i redusert hjertevolum (hypoperfusjon) og/eller væskeansamling (kongestion). Til å begynne med opprettholdes hjertevolumet (CO) gjennom Frank-Starling-mekanismen med LV-dilatasjon og veggtykkelse. Etter hvert avtar myokardial kontraktilitet og slagvolum (SV) reduseres. En kompenserende økning i hjertefrekvens (HR) kan i utgangspunktet bidra til å opprettholde hjertevolum, men også dette vil til slutt ikke opprettholde produksjonen. Foreløpig er pasienter med HF oftest kategorisert som å ha hjertesvikt med redusert (HFrEF; LVEF <40%), mellomområde (HFmrEF; LVEF 40-49%) eller bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF; LVEF ≥50%). De fire klassiske hemodynamiske profilene for hjertesvikt kan kategoriseres i en to-og-to-matrise basert på fyllingstrykk (tilstedeværelse eller fravær av overbelastning) og perfusjonsstatus (tilstrekkelig/utilstrekkelig). Videre er pasienter klassifisert av New York Heart Association (NYHA) basert på tilstedeværelse eller fravær av symptomer under hvile og fysisk aktivitet (Figur 2). Pasienter med ESHF lever vanligvis i NYHA klasse III-IV og i en fin balanse mellom det "våte og varme" (dvs. relativt bevart perfusjon, men tett) og "vått og kaldt" (dvs. lav perfusjon og overbelastet) kategorier.

De to hovedveiene som medierer patofysiologien til hjertesvikt er det sympatiske nervesystemet (SNS) og renin-angiotensinsystemet (RAS). Disse systemene er medfødt relatert, har evnen til å aktivere hverandre ytterligere og resulterer til slutt i en kronisk tilstand med økt effektivt sirkulerende volum. Over tid resulterer endringer i myokard i redusert respons på disse adaptive mekanismene, og dermed oppstår et fall i hjertevolum. Ikke overraskende er de viktigste HF-terapiene rettet mot disse veiene. De primære terapiene har bestått av triaden av ACE-hemmere (eller angiotensinreseptorblokkere [ARB] hvis de er intolerante), beta-adrenoreseptorantagonister (betablokkere) og mineralokortikoidreseptorantagonister (MRA) titrert til måldoser. Dessverre, i ESHF, tolereres ofte ikke medisinsk optimalisering på grunn av forverret hypotensjon, hyperkalemi og nyredysfunksjon. Det er ofte behov for å redusere dosen eller eliminere disse behandlingene, noe som er en veletablert markør for dårlig prognose. Når diagnosen ESHF først er diagnostisert, dreier fokuset seg mot å definere den optimale terapeutiske tilnærmingen med alternativer inkludert ortotopisk hjertetransplantasjon (OHT), venstre ventrikkelassistent (LVAD) og/eller palliasjon. Til syvende og sist er det ofte nødvendig med en kombinasjon av disse tre strategiene.

Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) blir generelt sett på som en klinisk nyttig fenotypisk markør som indikerer underliggende patofysiologiske mekanismer og følsomhet for terapi.

End-stage heart failure (ESHF) manifesterer seg som alvorlige og ofte nådeløse symptomer på dyspné, tretthet, ubehag i magen og til slutt hjertekakeksi med nyre- og leverdysfunksjon som ofte kompliserer prosessen ytterligere. Gjentatte sykehusinnleggelser, hjertearytmier og intoleranse overfor standard HF-behandlinger er vanlig etter hvert som sykdommen utvikler seg. Ledelsen fokuserer på å kontrollere symptomer, korrigere utfellingsstoffer, unngå triggere og forbedre livskvalitet (QOL).

STRÅLETERAPI Stråleterapi innebærer å levere høyenergirøntgenstråler nøyaktig til et mål med minimal dose til det omkringliggende kliniske vevet. Nøyaktighet i strålebehandling krever effektiv immobilisering av pasienten, presis mållokalisering og svært tilpasset dosimetri og isotropisk dosefall. Doseberegninger involverer algoritmer som tar hensyn til effekter av vevsheterogeniteter, og de lineære akseleratorene som leverer behandlingen er også utstyrt med flerbladskollimatorer og har muligheten til å bruke flere ikke-overlappende strålestråler samt intensitetsmodulert strålebehandling for å maksimere nøyaktigheten av måldoseavsetning samtidig som den omgivende organdosen minimeres.

Strålebehandling brukes ved mange ondartede og godartede tilstander med en rekke dose- og fraksjoneringsskjemaer. For ondartede sykdommer i palliativ setting, leveres strålebehandling til smertefulle eller progressive sykdommer på en svært fokusert måte med betydelig fordel for å kontrollere smerte, lokal progresjon og livskvalitet. Typiske doser for denne typen behandling varierer og kan begrenses til 8 Gy i en enkelt fraksjon. Disse behandlingene tolereres ekstremt godt av nesten alle pasienter med nesten ingen bivirkninger.

Strålebehandling (RT) benyttes halvparten av alle pasienter med en kreftdiagnose. RT er effektivt for å redusere populasjoner av svært proliferative celler, et vanlig trekk ved ondartet sykdom. RT brukes også med hell til å behandle mange ikke-maligne lidelser, inkludert hyperproliferative og inflammatoriske tilstander. RT-dosene som kreves for disse ikke-maligne lidelsene er ofte mye mindre og har en lettere byrde av bivirkninger. Nylig har en rekke humane og murine studier indikerer at ved hjertesvikt (HF) er prolifererende makrofager og fibroblaster viktige mediatorer av kollateral vevsskade og progressiv sykdom. Strategier som fjerner disse svært proliferative forløperne i prekliniske modeller, demper trekk ved hjertesviktprogresjon.

Bruk av høydose stereotaktisk strålebehandling hos pasienter med hjertearytmier, spesielt ventrikulær takykardi (VT), har vist seg å redusere arytmibelastningen i flere humane kliniske studier og case-serier. I disse studiene var en enkeltdose (25 Gy) av ikke-invasiv elektrofysiologisk veiledet lokalisert RT trygg, betydelig redusert VT, forbedret venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og forbedret livskvalitet (QOL) hos 50-70 % av pasientene med ingen andre alternativer for terapi. Den opprinnelige hypotesen for denne effekten var at RT ville skape et arr, lik hvordan invasive kateterterapier brukes til å fjerne arytmier. Imidlertid antyder påfølgende mekanistiske studier at i stedet for bare å skape arr i det målrettede vevet, stimulerer RT fysiologiske endringer inkludert økt natriumkanal (NaV1.5) og connexin-43 (Cx-43) uttrykk, øker ledningshastigheten i hjertet. Disse fysiologiske endringene ble også sett utenfor 25Gy-målområdene, noe som tyder på at mindre doser stråling er tilstrekkelig for å stimulere disse effektene. Retrospektiv analyse av RT-dosimetri fra pasienter behandlet for VT viste at 5 Gy reflekterte den omtrentlige helhjertedosen mottatt utenfor det målrettede arret hos disse pasientene. En nylig hypotese postulerte at 5 Gy kan være tilstrekkelig til å oppregulere pro-ledende proteiner og signalveier mens de svekker hjerteremodellering via synkende nivåer av makrofager og fibroblaster; de primære proliferative forløperne til uønsket hjerteremodellering i mange modeller av hjerteskade. Dette ble undersøkt i murine hjertesviktmodeller, som viste at 5 Gy hjertestråling levert etter skade svekket uønsket hjerteremodellering, forbedret LVEF, redusert fibrose og redusert proliferasjon av makrofager og fibroblaster.

HYPOTESE Kombinasjonen av nyere prekliniske og kliniske data antyder at lokalisert hjerte-RT er relativt trygt og har positive ledende og anti-proliferative effekter i det "syke" hjertet. I denne fase 1-studien har etterforskerne som mål å vurdere gjennomførbarheten og sikkerheten til 5 Gy helhjertestrålebehandling hos seks (6) ESHF-deltakere med begrensede muligheter for ytterligere medisinsk behandling for å kontrollere sykdommen. Etterforskerne antar at 5 Gy helhjertestrålebehandling kan forbedre LVEF og redusere blodmarkører for hjertesvikt og betennelse, inkludert B-type natriuretisk peptid (BNP), C-reaktivt protein (CRP) og troponiner, samtidig som det har en svært tolerabel bivirkning profil.