Radioterapie celého srdce pro konečné stadium srdečního selhání (ESHF-WHRT)

SRDEČNÍ SELHÁNÍ Srdeční selhání (HF) je heterogenní syndrom projevující se vaskulární kongescí a/nebo periferní hypoperfuzí při strukturálních a/nebo funkčních srdečních abnormalitách. Kongesce se běžně projevuje dušností, sníženou tolerancí zátěže a edémem, zatímco hypoperfuze vede k dysfunkci koncových orgánů. SZ je hlavním problémem veřejného zdraví a vzhledem k jeho nárůstu incidence a prevalence v závislosti na věku je jednou z hlavních příčin úmrtí a hospitalizací u starších osob. V důsledku celosvětového prodlužování střední délky života a díky zlepšení v léčbě SS v posledních letech neustále roste podíl účastníků, kteří se dostanou do pokročilé fáze onemocnění, tzv. ESHF.

HF je charakterizováno poškozením srdeční struktury a funkce, které ve svých pokročilých fázích vede ke snížení srdečního výdeje (hypoperfuze) a/nebo hromadění tekutin (kongesce). Zpočátku je srdeční výdej (CO) udržován prostřednictvím Frank-Starlingova mechanismu s dilatací LV a zesílením stěny. Nakonec kontraktilita myokardu klesá a tepový objem (SV) klesá. Kompenzační zvýšení srdeční frekvence (HR) může zpočátku pomoci udržet srdeční výdej, ale ani to nakonec nedokáže udržet výdej. V současnosti jsou pacienti se srdečním selháním nejčastěji kategorizováni jako pacienti se srdečním selháním se sníženou (HFrEF; LVEF <40 %), středním rozsahem (HFmrEF; LVEF 40-49 %) nebo zachovanou ejekční frakcí (HFpEF; LVEF ≥50 %). Čtyři klasické hemodynamické profily srdečního selhání lze kategorizovat do matice dva na dva na základě plnicích tlaků (přítomnost nebo nepřítomnost kongesce) a stavu perfuze (adekvátní/neadekvátní). Kromě toho jsou pacienti klasifikováni New York Heart Association (NYHA) na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti symptomů během odpočinku a fyzické aktivity (obrázek 2). Pacienti s ESHF typicky žijí ve třídě NYHA III-IV a v jemné rovnováze mezi „mokrým a teplým“ (tj. relativně zachovaná perfuze, ale přetížená) a „vlhká a studená“ (tj. nízké prokrvení a přetížení).

Dvě hlavní cesty zprostředkovávající patofyziologii srdečního selhání jsou sympatický nervový systém (SNS) a renin-angiotensinový systém (RAS). Tyto systémy jsou vrozeně příbuzné, mají schopnost se dále vzájemně aktivovat, což nakonec vede k chronickému stavu zvýšeného efektivního cirkulačního objemu. V průběhu času mají změny myokardu za následek sníženou schopnost reagovat na tyto adaptační mechanismy, a tak dochází k poklesu srdečního výdeje. Není překvapením, že hlavní terapie srdečního selhání se zaměřují na tyto dráhy. Primární terapie se skládala z triády inhibitorů ACE (nebo blokátorů receptorů pro angiotenzin [ARB] v případě nesnášenlivosti), antagonistů beta-adrenoreceptorů (beta-blokátorů) a antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA) titrovaných na cílové dávky. Bohužel u ESHF není lékařská optimalizace často tolerována kvůli zhoršující se hypotenzi, hyperkalemii a renální dysfunkci. Často je potřeba snížit dávku nebo odstranit tyto terapie, což je dobře zavedený marker špatné prognózy. Jakmile je diagnostikována ESHF, zaměření se obrací k definování optimálního terapeutického přístupu s možnostmi včetně ortotopické transplantace srdce (OHT), zařízení na podporu levé komory (LVAD) a/nebo paliace. Nakonec je často vyžadována kombinace těchto tří strategií.

Ejekční frakce levé komory (LVEF) je obecně považována za klinicky užitečný fenotypový marker indikující základní patofyziologické mechanismy a citlivost na terapii.

End-stage heart failure (ESHF) se projevuje jako závažné a často neúprosné symptomy dušnosti, únavy, břišního diskomfortu a nakonec srdeční kachexie s renální a jaterní dysfunkcí, která tento proces často dále komplikuje. Opakované hospitalizace, srdeční arytmie a intolerance standardních terapií srdečního selhání jsou s progresí onemocnění běžné. Management se zaměřuje na kontrolu symptomů, nápravu precipitantů, vyhýbání se spouštěčům a zlepšování kvality života (QOL).

RADIAČNÍ TERAPIE Radiační terapie zahrnuje dodání vysoce energetických rentgenových paprsků přesně do cíle s minimální dávkou do okolních klinických tkání. Přesnost radiační terapie vyžaduje účinnou imobilizaci pacienta, přesnou lokalizaci cíle a vysoce konformní dozimetrii a izotropní pokles dávky. Výpočty dávky zahrnují algoritmy, které zohledňují účinky heterogenity tkání, a lineární urychlovače, které dodávají léčbu, jsou také vybaveny vícelistými kolimátory a mají schopnost používat více nepřekrývajících se paprsků záření a radiační terapii s modulovanou intenzitou pro maximalizaci přesnosti ukládání cílové dávky při minimalizaci dávky okolního orgánu.

Radiační terapie se používá u mnoha maligních a benigních stavů s různými schématy dávkování a frakcionace. U maligních onemocnění v paliativním prostředí se radiační terapie dodává na bolestivá nebo progresivní místa onemocnění vysoce cíleným způsobem s významným přínosem pro kontrolu bolesti, místní progresi a kvalitu života. Typické dávky pro tyto typy léčby se liší a mohou být omezeny na 8 Gy v jedné frakci. Tyto léčebné postupy jsou téměř všemi pacienty snášeny mimořádně dobře a téměř bez vedlejších účinků.

Radiační terapii (RT) využívá polovina všech pacientů s diagnózou rakoviny. RT je účinná při snižování populací vysoce proliferativních buněk, což je společný rys maligního onemocnění. RT se také úspěšně používá k léčbě mnoha nemaligních poruch, včetně hyperproliferativních a zánětlivých stavů. Dávky RT potřebné pro tyto nemaligní poruchy jsou často mnohem menší a nesou menší zátěž nežádoucích účinků. V poslední době řada studií na lidech a myších ukazuje, že při srdečním selhání (HF) jsou proliferující makrofágy a fibroblasty hlavními mediátory kolaterálního poškození tkáně a progresivního onemocnění. Strategie, které eliminují tyto vysoce proliferativní prekurzory v preklinických modelech, zmírňují rysy progrese srdečního selhání.

Použití vysokodávkové stereotaktické radiační terapie u pacientů se srdečními arytmiemi, konkrétně ventrikulární tachykardií (VT), prokázalo snížení zátěže arytmií v několika klinických studiích a sériích případů na lidech. V těchto studiích byla jednorázová dávka (25 Gy) neinvazivní elektrofyziologicky řízené lokalizované RT bezpečná, podstatně snížila VT, zlepšila ejekční frakci levé komory (LVEF) a zlepšila kvalitu života (QOL) u 50–70 % pacientů s žádné jiné možnosti terapie. Původní hypotéza tohoto efektu byla, že RT vytvoří jizvu, podobně jako se používají invazivní katetrizační terapie k ablaci arytmií. Následné mechanické studie však naznačují, že spíše než pouhé zjizvení cílové tkáně stimuluje RT fyziologické změny včetně zvýšeného sodíkového kanálu (NaV1.5) a exprese konexinu-43 (Cx-43), zvyšující rychlost vedení v srdci. Tyto fyziologické změny byly také pozorovány mimo cílové oblasti 25 Gy, což naznačuje, že ke stimulaci těchto účinků stačí menší dávky záření. Retrospektivní analýza dozimetrie RT u pacientů léčených pro VT prokázala, že 5 Gy odráželo přibližnou dávku na celé srdce přijatou mimo cílovou jizvu u těchto pacientů. Nedávná hypotéza předpokládala, že 5 Gy může být dostačujících k upregulaci pro-vodivých proteinů a signálních drah při současném zmírnění srdeční remodelace prostřednictvím snížení hladin makrofágů a fibroblastů; primární proliferativní prekurzory nepříznivé srdeční remodelace v mnoha modelech srdečního poškození. Toto bylo zkoumáno na myších modelech srdečního selhání, které prokázaly, že 5 Gy srdečního záření dodaného po poranění zeslabilo nepříznivou srdeční remodelaci, zlepšilo LVEF, snížilo fibrózu a snížilo proliferaci makrofágů a fibroblastů.

HYPOTÉZA Kombinace nedávných preklinických a klinických dat naznačuje, že lokalizovaná srdeční RT je relativně bezpečná a má pozitivní vodivé a antiproliferativní účinky na „nemocné“ srdce. V této studii fáze 1 se výzkumníci zaměřují na posouzení proveditelnosti a bezpečnosti 5 Gy radioterapie celého srdce u šesti (6) účastníků ESHF s omezenými možnostmi další lékařské terapie ke kontrole jejich onemocnění. Výzkumníci předpokládají, že 5 Gy radioterapie celého srdce může zlepšit LVEF a snížit krevní markery srdečního selhání a zánětu včetně natriuretického peptidu typu B (BNP), C-reaktivního proteinu (CRP) a troponinů, přičemž má také velmi tolerovatelné vedlejší účinky. profil.