Helhjertet strålebehandling for hjertesvigt i slutstadiet (ESHF-WHRT)

Hjertesvigt Hjertesvigt (HF) er et heterogent syndrom manifesteret ved vaskulær overbelastning og/eller perifer hypoperfusion i forbindelse med strukturelle og/eller funktionelle hjerteabnormiteter. Overbelastning viser sig almindeligvis med dyspnø, nedsat træningstolerance og ødem, mens hypoperfusion resulterer i end-organ dysfunktion. HF er et stort folkesundhedsproblem, og på grund af dets aldersafhængige stigning i forekomst og prævalens er det en af ​​de førende årsager til dødsfald og hospitalsindlæggelse blandt ældre. Som konsekvens af den verdensomspændende stigning i forventet levealder, og på grund af forbedringer i behandlingen af ​​HF de seneste år, er andelen af ​​deltagere, der når en fremskreden fase af sygdommen, såkaldt ESHF, støt stigende.

HF er karakteriseret ved svækkelse af hjertets struktur og funktion, som i sine fremskredne faser resulterer i nedsat hjertevolumen (hypoperfusion) og/eller væskeophobning (kongestion). Indledningsvis opretholdes hjertevolumen (CO) gennem Frank-Starling-mekanismen med LV-udvidelse og vægfortykkelse. Til sidst falder myokardiets kontraktilitet, og slagvolumen (SV) falder. En kompenserende stigning i hjertefrekvensen (HR) kan i første omgang hjælpe med at opretholde hjertevolumen, men også dette vil i sidste ende ikke bevare output. I øjeblikket kategoriseres patienter med HF oftest som havende hjertesvigt med reduceret (HFrEF; LVEF <40%), mellemområde (HFmrEF; LVEF 40-49%) eller bevaret ejektionsfraktion (HFpEF; LVEF ≥50%). De fire klassiske hæmodynamiske profiler af hjertesvigt kan kategoriseres i en to-til-to matrix baseret på fyldningstryk (tilstedeværelse eller fravær af overbelastning) og perfusionsstatus (tilstrækkelig/utilstrækkelig). Endvidere klassificeres patienter af New York Heart Association (NYHA) baseret på tilstedeværelse eller fravær af symptomer under hvile og fysisk aktivitet (figur 2). Patienter med ESHF lever typisk i NYHA klasse III-IV og i en fin balance mellem det "våde og varme" (dvs. relativt bevaret perfusion, men overbelastet) og "vådt og koldt" (dvs. lav perfusion og overfyldte) kategorier.

De to hovedveje, der medierer patofysiologien ved hjertesvigt, er det sympatiske nervesystem (SNS) og renin-angiotensin-systemet (RAS). Disse systemer er medfødt beslægtede, har evnen til yderligere at aktivere hinanden og i sidste ende resulterer i en kronisk tilstand af øget effektivt cirkulerende volumen. Over tid resulterer myokardieforandringer i reduceret reaktionsevne over for disse adaptive mekanismer, og dermed opstår et fald i hjertevolumen. Ikke overraskende er de vigtigste HF-terapier rettet mod disse veje. De primære behandlinger har bestået af triaden af ​​ACE-hæmmere (eller angiotensinreceptorblokkere [ARB], hvis de er intolerante), beta-adrenoreceptorantagonister (betablokkere) og mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) titreret til måldoser. Desværre tolereres medicinsk optimering i ESHF ofte ikke på grund af forværret hypotension, hyperkaliæmi og nyreinsufficiens. Der er ofte behov for at reducere dosis eller eliminere disse terapier, hvilket er en veletableret markør for dårlig prognose. Når først diagnosticeret med ESHF, fokuseres der på at definere den optimale terapeutiske tilgang med muligheder, herunder ortotopisk hjertetransplantation (OHT), venstre ventrikulær hjælpeanordning (LVAD) og/eller palliation. I sidste ende er en kombination af disse tre strategier ofte påkrævet.

Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ses generelt som en klinisk nyttig fænotypisk markør, der indikerer underliggende patofysiologiske mekanismer og følsomhed over for terapi.

Hjertesvigt i slutstadiet (ESHF) viser sig som alvorlige og ofte ubarmhjertige symptomer på dyspnø, træthed, abdominalt ubehag og i sidste ende hjertekakeksi med nyre- og leverdysfunktion, som ofte komplicerer processen yderligere. Tilbagevendende indlæggelser, hjertearytmier og intolerance over for standard HF-behandlinger er almindelige, efterhånden som sygdommen skrider frem. Ledelsen fokuserer på at kontrollere symptomer, korrigere præcipitanter, undgå triggere og forbedre livskvaliteten (QOL).

STRÅLETERAPI Strålebehandling involverer levering af højenergi røntgenstråler præcist til et mål med minimal dosis til det omgivende kliniske væv. Nøjagtighed i strålebehandling kræver effektiv immobilisering af patienten, præcis mållokalisering og meget tilpasset dosimetri og isotropisk dosisfald. Dosisberegninger involverer algoritmer, der tager højde for virkningerne af vævsheterogeniteter, og de lineære acceleratorer, der leverer behandlingen, er også udstyret med multiblade kollimatorer og har evnen til at bruge flere ikke-overlappende stråler af stråling samt intensitetsmoduleret strålebehandling for at maksimere nøjagtigheden af måldosisaflejring, mens den omgivende organdosis minimeres.

Strålebehandling anvendes ved mange maligne og godartede tilstande med en række forskellige dosis- og fraktioneringsskemaer. For maligne sygdomme i palliative omgivelser leveres strålebehandling til smertefulde eller fremadskridende sygdomssteder på en meget fokuseret måde med betydelig fordel for at kontrollere smerte, lokal progression og livskvalitet. Typiske doser for disse typer behandling varierer og kan begrænses til 8 Gy i en enkelt fraktion. Disse behandlinger tolereres særdeles godt af næsten alle patienter med næsten ingen bivirkninger.

Strålebehandling (RT) anvendes halvdelen af ​​alle patienter med en kræftdiagnose. RT er effektiv til at reducere populationer af meget proliferative celler, et almindeligt træk ved malign sygdom. RT bruges også med succes til at behandle mange ikke-maligne lidelser, herunder hyperproliferative og inflammatoriske tilstande. De RT-doser, der kræves til disse ikke-maligne lidelser, er ofte meget mindre og bærer en lettere byrde af bivirkninger. For nylig har en række humane og murine undersøgelser vist, at prolifererende makrofager og fibroblaster ved hjertesvigt (HF) er væsentlige mediatorer af kollateral vævsskade og progressiv sygdom. Strategier, der fjerner disse stærkt proliferative prækursorer i prækliniske modeller, dæmper træk ved hjertesvigtprogression.

Brugen af ​​højdosis stereotaktisk strålebehandling hos patienter med hjertearytmier, specifikt ventrikulær takykardi (VT), har vist sig at reducere arytmibyrden i adskillige kliniske forsøg og case-serier hos mennesker. I disse undersøgelser var en enkelt dosis (25 Gy) af ikke-invasiv elektrofysiologisk styret lokaliseret RT sikker, væsentligt reduceret VT, forbedret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) og forbedret livskvalitet (QOL) hos 50-70 % af patienter med ingen andre muligheder for terapi. Den oprindelige hypotese for denne effekt var, at RT ville skabe et ar, svarende til hvordan invasive kateterterapier bruges til at fjerne arytmier. Imidlertid tyder efterfølgende mekanistiske undersøgelser på, at snarere end blot at skabe ar i det målrettede væv, stimulerer RT fysiologiske ændringer, herunder øget natriumkanal (NaV1.5) og connexin-43 (Cx-43) ekspression, hvilket øger ledningshastigheden i hjertet. Disse fysiologiske ændringer blev også set uden for 25Gy-målområderne, hvilket tyder på, at mindre doser af stråling er tilstrækkelige til at stimulere disse effekter. Retrospektiv analyse af RT-dosimetri fra patienter behandlet for VT viste, at 5 Gy afspejlede den omtrentlige helhjertedosis modtaget uden for det målrettede ar hos disse patienter. En nylig hypotese postulerede, at 5 Gy kan være tilstrækkeligt til at opregulere pro-ledende proteiner og signalveje, samtidig med at den dæmper hjerteomdannelse via faldende niveauer af makrofager og fibroblaster; de primære proliferative forløbere for uønsket hjerteombygning i mange modeller af hjerteskade. Dette blev undersøgt i muse-hjertesvigtmodeller, som viste, at 5 Gy hjertestråling leveret efter skade svækkede uønsket hjerteombygning, forbedrede LVEF, reducerede fibrose og nedsatte proliferation af makrofager og fibroblaster.

HYPOTESE Kombinationen af ​​nyere prækliniske og kliniske data tyder på, at lokaliseret hjerte-RT er relativt sikker og har positive ledende og anti-proliferative virkninger i det "syge" hjerte. I dette fase 1-studie sigter efterforskerne på at vurdere gennemførligheden og sikkerheden af ​​5 Gy-helhjertestrålebehandling hos seks (6) ESHF-deltagere med begrænsede muligheder for yderligere medicinsk behandling for at kontrollere deres sygdom. Efterforskerne antager, at 5 Gy strålebehandling af hele hjertet kan forbedre LVEF og mindske blodmarkører for hjertesvigt og inflammation, herunder B-type natriuretisk peptid (BNP), C-reaktivt protein (CRP) og troponiner, mens det også har en meget tolerabel bivirkning profil.