Ganzherz-Strahlentherapie bei Herzinsuffizienz im Endstadium (ESHF-WHRT)

HERZVERSAGEN Herzinsuffizienz (HF) ist ein heterogenes Syndrom, das sich durch Gefäßstauung und/oder periphere Minderdurchblutung im Rahmen struktureller und/oder funktioneller Herzanomalien manifestiert. Eine Stauung geht häufig mit Dyspnoe, verminderter Belastungstoleranz und Ödemen einher, während eine Minderdurchblutung zu einer Funktionsstörung der Endorgane führt. Herzinsuffizienz ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit und aufgrund ihrer altersabhängigen Zunahme von Inzidenz und Prävalenz eine der häufigsten Todesursachen und Krankenhausaufenthalte bei älteren Menschen. Als Folge der weltweit steigenden Lebenserwartung und aufgrund der Verbesserungen in der Behandlung von Herzinsuffizienz in den letzten Jahren steigt der Anteil der Teilnehmer, die ein fortgeschrittenes Stadium der Krankheit, das sogenannte ESHF, erreichen, stetig an.

Herzinsuffizienz ist durch eine Beeinträchtigung der Herzstruktur und -funktion gekennzeichnet, die im fortgeschrittenen Stadium zu einer verminderten Herzleistung (Hypoperfusion) und/oder einer Flüssigkeitsansammlung (Stauung) führt. Zunächst wird die Herzleistung (CO) durch den Frank-Starling-Mechanismus mit LV-Dilatation und Wandverdickung aufrechterhalten. Schließlich nimmt die Kontraktilität des Myokards ab und das Schlagvolumen (SV) nimmt ab. Eine kompensatorische Erhöhung der Herzfrequenz (HF) kann zunächst dazu beitragen, die Herzleistung aufrechtzuerhalten, aber auch dies wird letztendlich nicht zur Aufrechterhaltung der Herzleistung beitragen. Derzeit werden Patienten mit Herzinsuffizienz am häufigsten als Herzinsuffizienz mit reduzierter (HFrEF; LVEF <40 %), mittlerer (HFmrEF; LVEF 40–49 %) oder erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF; LVEF ≥ 50 %) eingestuft. Die vier klassischen hämodynamischen Profile der Herzinsuffizienz können in einer Zwei-mal-Zwei-Matrix basierend auf dem Füllungsdruck (Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Stauung) und dem Perfusionsstatus (ausreichend/unzureichend) kategorisiert werden. Darüber hinaus werden Patienten von der New York Heart Association (NYHA) anhand des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von Symptomen in Ruhe und bei körperlicher Aktivität klassifiziert (Abbildung 2). Patienten mit ESHF leben typischerweise in der NYHA-Klasse III-IV und in einem feinen Gleichgewicht zwischen „nass und warm“ (d. h. relativ erhaltene Durchblutung, aber verstopft) und „nass und kalt“ (d. h. (Geringe Durchblutung und Verstopfung).

Die beiden Hauptwege, die die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz vermitteln, sind das sympathische Nervensystem (SNS) und das Renin-Angiotensin-System (RAS). Diese Systeme sind von Natur aus miteinander verbunden und können sich gegenseitig weiter aktivieren, was letztendlich zu einem chronischen Zustand mit erhöhtem effektiven zirkulierenden Volumen führt. Im Laufe der Zeit führen Myokardveränderungen zu einer verminderten Reaktionsfähigkeit auf diese adaptiven Mechanismen und damit zu einem Abfall des Herzzeitvolumens. Es überrascht nicht, dass die wichtigsten HF-Therapien auf diese Signalwege abzielen. Die primären Therapien bestanden aus der Trias von ACE-Hemmern (oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern [ARB] bei Unverträglichkeit), Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten (Betablockern) und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRAs), die auf Zieldosen abgestimmt wurden. Leider wird bei ESHF eine medizinische Optimierung oft nicht toleriert, da sich Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung verschlimmern. Oft besteht die Notwendigkeit, die Dosis zu reduzieren oder auf diese Therapien zu verzichten, was ein bekanntes Anzeichen für eine schlechte Prognose ist. Nach der Diagnose einer ESHF liegt der Schwerpunkt auf der Definition des optimalen Therapieansatzes mit Optionen wie orthotopischer Herztransplantation (OHT), linksventrikulärem Unterstützungssystem (LVAD) und/oder Palliation. Letztlich ist oft eine Kombination dieser drei Strategien erforderlich.

Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wird im Allgemeinen als klinisch nützlicher phänotypischer Marker angesehen, der auf zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen und die Empfindlichkeit gegenüber der Therapie hinweist.

Eine Herzinsuffizienz im Endstadium (ESHF) äußert sich in schweren und oft anhaltenden Symptomen wie Dyspnoe, Müdigkeit, Bauchbeschwerden und letztendlich Herzkachexie, wobei Nieren- und Leberfunktionsstörungen den Prozess häufig noch weiter erschweren. Wiederkehrende Krankenhausaufenthalte, Herzrhythmusstörungen und Unverträglichkeiten gegenüber Standard-HF-Therapien treten im Verlauf der Krankheit häufig auf. Das Management konzentriert sich auf die Kontrolle der Symptome, die Korrektur von Auslösern, die Vermeidung von Auslösern und die Verbesserung der Lebensqualität.

STRAHLENTHERAPIE Bei der Strahlentherapie werden hochenergetische Röntgenstrahlen präzise an ein Ziel abgegeben, mit minimaler Dosis für das umliegende klinische Gewebe. Genauigkeit in der Strahlentherapie erfordert eine wirksame Immobilisierung des Patienten, eine präzise Ziellokalisierung sowie eine hochgradig angepasste Dosimetrie und einen isotropen Dosisabfall. Dosisberechnungen umfassen Algorithmen, die die Auswirkungen von Gewebeheterogenitäten berücksichtigen, und die Linearbeschleuniger, die die Behandlung durchführen, sind außerdem mit Multileaf-Kollimatoren ausgestattet und können mehrere nicht überlappende Strahlungsstrahlen sowie eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie verwenden, um die Genauigkeit zu maximieren Zieldosisablagerung bei gleichzeitiger Minimierung der umgebenden Organdosis.

Die Strahlentherapie wird bei vielen bösartigen und gutartigen Erkrankungen mit unterschiedlichen Dosis- und Fraktionierungsschemata eingesetzt. Bei bösartigen Erkrankungen im palliativen Umfeld wird die Strahlentherapie gezielt an schmerzhaften oder fortschreitenden Krankheitsherden durchgeführt, was erhebliche Vorteile bei der Schmerzkontrolle, dem lokalen Fortschreiten und der Lebensqualität bietet. Typische Dosen für diese Behandlungsarten variieren und können auf 8 Gy in einer einzelnen Fraktion begrenzt werden. Diese Behandlungen werden von fast allen Patienten sehr gut vertragen, nahezu ohne Nebenwirkungen.

Bei der Hälfte aller Patienten mit einer Krebsdiagnose kommt eine Strahlentherapie (RT) zum Einsatz. RT ist wirksam bei der Reduzierung der Populationen stark proliferativer Zellen, einem häufigen Merkmal bösartiger Erkrankungen. RT wird auch erfolgreich zur Behandlung vieler nichtmaligner Erkrankungen eingesetzt, darunter hyperproliferative und entzündliche Erkrankungen. Die für diese nichtmalignen Erkrankungen erforderlichen RT-Dosen sind häufig viel geringer und weisen eine geringere Belastung durch Nebenwirkungen auf. Kürzlich deuten zahlreiche Studien an Menschen und Mäusen darauf hin, dass bei Herzinsuffizienz (HF) proliferierende Makrophagen und Fibroblasten Hauptvermittler von Kollateralgewebeschäden und fortschreitender Erkrankung sind. Strategien, die diese stark proliferativen Vorläufer in präklinischen Modellen abtragen, schwächen die Merkmale des Fortschreitens der Herzinsuffizienz ab.

In mehreren klinischen Studien und Fallserien am Menschen wurde gezeigt, dass der Einsatz einer hochdosierten stereotaktischen Strahlentherapie bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikulärer Tachykardie (VT), die Belastung durch Arrhythmien verringert. In diesen Studien war eine Einzeldosis (25 Gy) einer nicht-invasiven elektrophysiologisch gesteuerten lokalisierten RT sicher, führte bei 50–70 % der Patienten zu einer deutlichen Reduzierung der VT, einer verbesserten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) und einer verbesserten Lebensqualität (QOL). keine anderen Therapiemöglichkeiten. Die ursprüngliche Hypothese für diesen Effekt war, dass RT eine Narbe erzeugen würde, ähnlich wie invasive Kathetertherapien zur Beseitigung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Spätere mechanistische Studien deuten jedoch darauf hin, dass RT nicht nur das Zielgewebe vernarbt, sondern physiologische Veränderungen stimuliert, einschließlich eines erhöhten Natriumkanals (NaV1,5). und Connexin-43 (Cx-43)-Expression, wodurch die Leitungsgeschwindigkeit im Herzen erhöht wird. Diese physiologischen Veränderungen wurden auch außerhalb der 25Gy-Zielbereiche beobachtet, was darauf hindeutet, dass geringere Strahlungsdosen ausreichen, um diese Effekte zu stimulieren. Eine retrospektive Analyse der RT-Dosimetrie von Patienten, die wegen VT behandelt wurden, zeigte, dass 5 Gy die ungefähre Gesamtherzdosis widerspiegelten, die diese Patienten außerhalb der Zielnarbe erhielten. In einer aktuellen Hypothese wurde postuliert, dass 5 Gy ausreichen könnten, um proleitende Proteine ​​und Signalwege hochzuregulieren und gleichzeitig die kardiale Umgestaltung durch eine Verringerung der Menge an Makrophagen und Fibroblasten abzuschwächen; die primären proliferativen Vorläufer einer nachteiligen kardialen Umgestaltung in vielen Modellen von Herzverletzungen. Dies wurde in murinen Herzinsuffizienzmodellen untersucht, die zeigten, dass 5 Gy Herzstrahlung, die nach einer Verletzung abgegeben wurde, den unerwünschten Umbau des Herzens abschwächte, die LVEF verbesserte, die Fibrose reduzierte und die Proliferation von Makrophagen und Fibroblasten verringerte.

HYPOTHESE Die Kombination aktueller präklinischer und klinischer Daten legt nahe, dass die lokalisierte Herz-RT relativ sicher ist und positive leitende und antiproliferative Wirkungen im „kranken“ Herzen hat. In dieser Phase-1-Studie wollen die Forscher die Machbarkeit und Sicherheit einer 5-Gy-Ganzherz-Strahlentherapie bei sechs (6) ESHF-Teilnehmern mit begrenzten Möglichkeiten für weitere medizinische Therapie zur Kontrolle ihrer Krankheit bewerten. Die Forscher gehen davon aus, dass eine 5-Gy-Ganzherz-Strahlentherapie die LVEF verbessern und Blutmarker für Herzinsuffizienz und Entzündungen senken kann, einschließlich natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP), C-reaktives Protein (CRP) und Troponine, während sie gleichzeitig eine sehr erträgliche Nebenwirkung hat Profil.