Radioterapia całego serca w schyłkowej niewydolności serca (ESHF-WHRT)

NIEwydolność serca Niewydolność serca (HF) to heterogenny zespół objawiający się przekrwieniem naczyń i/lub hipoperfuzją obwodową w połączeniu ze strukturalnymi i/lub funkcjonalnymi nieprawidłowościami serca. Zastój często objawia się dusznością, zmniejszoną tolerancją wysiłku i obrzękiem, natomiast hipoperfuzja powoduje dysfunkcję narządów końcowych. HF stanowi poważny problem zdrowia publicznego, a ze względu na zależny od wieku wzrost zachorowalności i chorobowości jest jedną z głównych przyczyn zgonów i hospitalizacji wśród osób starszych. W konsekwencji wydłużania się średniej długości życia na świecie oraz postępu w leczeniu HF w ostatnich latach, stale rośnie odsetek osób, które osiągają zaawansowaną fazę choroby, tzw. ESHF.

HF charakteryzuje się upośledzeniem struktury i funkcji serca, które w zaawansowanych fazach powoduje zmniejszenie rzutu serca (hipoperfuzję) i/lub gromadzenie się płynów (przekrwienie). Początkowo pojemność minutowa serca (CO) jest utrzymywana poprzez mechanizm Franka-Starlinga poprzez rozszerzenie LV i pogrubienie ścian. Ostatecznie kurczliwość mięśnia sercowego spada, a objętość wyrzutowa (SV) maleje. Kompensacyjny wzrost częstości akcji serca (HR) może początkowo pomóc w utrzymaniu rzutu serca, ale to również ostatecznie nie spowoduje utrzymania rzutu serca. Obecnie pacjentów z HF klasyfikuje się najczęściej jako pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną (HFrEF; LVEF <40%), średnią (HFmrEF; LVEF 40-49%) lub zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF; LVEF ≥50%). Cztery klasyczne profile hemodynamiczne niewydolności serca można sklasyfikować w matrycy dwa na dwa w oparciu o ciśnienie napełniania (obecność lub brak zatorów) i stan perfuzji (wystarczający/niewystarczający). Ponadto pacjenci są klasyfikowani przez New York Heart Association (NYHA) na podstawie obecności lub braku objawów podczas odpoczynku i aktywności fizycznej (ryc. 2). Pacjenci z ESHF zazwyczaj żyją w III-IV klasie NYHA, w doskonałej równowadze pomiędzy „mokrym i ciepłym” (tj. stosunkowo zachowana perfuzja, ale zatłoczona) oraz „mokra i zimna” (tj. kategorie o niskiej perfuzji i zatłoczeniu).

Dwie główne ścieżki pośredniczące w patofizjologii niewydolności serca to współczulny układ nerwowy (SNS) i układ renina-angiotensyna (RAS). Systemy te są z natury powiązane i mają zdolność do dalszej wzajemnej aktywacji, co ostatecznie skutkuje przewlekłym stanem zwiększonej efektywnej objętości krążącej. Z biegiem czasu zmiany w mięśniu sercowym powodują zmniejszoną reakcję na te mechanizmy adaptacyjne, a tym samym następuje spadek rzutu serca. Nic dziwnego, że główne terapie HF są ukierunkowane na te szlaki. Podstawowe terapie obejmowały triadę inhibitorów ACE (lub blokerów receptora angiotensyny [ARB] w przypadku nietolerancji), antagonistów receptorów beta-adrenergicznych (beta-blokery) i antagonistów receptora mineralokortykoidów (MRA) dostosowanych do dawek docelowych. Niestety w ESHF optymalizacja medyczna często nie jest tolerowana ze względu na nasilenie niedociśnienia, hiperkaliemii i dysfunkcji nerek. Często istnieje potrzeba zmniejszenia dawki lub wyeliminowania tych terapii, co jest dobrze ugruntowanym wskaźnikiem złego rokowania. Po zdiagnozowaniu ESHF uwaga skupia się na określeniu optymalnego podejścia terapeutycznego z opcjami obejmującymi ortotopowy przeszczep serca (OHT), urządzenie wspomagające lewą komorę (LVAD) i/lub leczenie paliatywne. Ostatecznie często wymagane jest połączenie tych trzech strategii.

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest ogólnie postrzegana jako klinicznie użyteczny marker fenotypowy wskazujący podstawowe mechanizmy patofizjologiczne i wrażliwość na leczenie.

Schyłkowa niewydolność serca (ESHF) objawia się ciężkimi i często nieustępującymi objawami duszności, zmęczenia, dyskomfortu w jamie brzusznej i ostatecznie kacheksją serca z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, które często dodatkowo komplikują ten proces. W miarę postępu choroby często występują nawracające hospitalizacje, zaburzenia rytmu serca i nietolerancja standardowych terapii HF. Postępowanie koncentruje się na kontrolowaniu objawów, korygowaniu czynników wywołujących, unikaniu czynników wyzwalających i poprawie jakości życia (QOL).

RADIOTERAPIA Radioterapia polega na precyzyjnym dostarczaniu promieni rentgenowskich o wysokiej energii do celu przy minimalnej dawce do otaczających tkanek klinicznych. Dokładność radioterapii wymaga skutecznego unieruchomienia pacjenta, precyzyjnej lokalizacji celu oraz wysoce zgodnej dozymetrii i izotropowego spadku dawki. Obliczanie dawek obejmuje algorytmy uwzględniające wpływ niejednorodności tkanek, a akceleratory liniowe zapewniające leczenie są również wyposażone w kolimatory wielolistkowe i mają możliwość wykorzystania wielu nienakładających się wiązek promieniowania, a także radioterapii o modulowanej intensywności, aby zmaksymalizować dokładność osadzanie dawki docelowej przy jednoczesnej minimalizacji dawki otaczającego narządu.

Radioterapię stosuje się w wielu nowotworach złośliwych i łagodnych, stosując różne schematy dawkowania i frakcjonowania. W przypadku chorób złośliwych stosowanych w warunkach paliatywnych radioterapię stosuje się w bolesne lub postępujące miejsca choroby w sposób wysoce ukierunkowany, co przynosi znaczne korzyści w zakresie kontrolowania bólu, postępu miejscowego i jakości życia. Typowe dawki w tego typu leczeniu są różne i mogą być ograniczone do 8 Gy w pojedynczej frakcji. Zabiegi te są wyjątkowo dobrze tolerowane przez prawie wszystkich pacjentów i prawie nie powodują żadnych skutków ubocznych.

U połowy pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem stosuje się radioterapię (RT). RT skutecznie zmniejsza populację komórek o wysokiej proliferacji, co jest częstą cechą chorób złośliwych. RT jest również z powodzeniem stosowana w leczeniu wielu schorzeń nienowotworowych, w tym stanów hiperproliferacyjnych i zapalnych. Dawki RT wymagane w przypadku tych chorób niezłośliwych są często znacznie mniejsze i niosą ze sobą mniejsze obciążenie działaniami niepożądanymi. Ostatnio wiele badań na ludziach i myszach wskazuje, że w niewydolności serca (HF) proliferujące makrofagi i fibroblasty są głównymi mediatorami uszkodzenia tkanki obocznej i postępującej choroby. Strategie, które usuwają te wysoce proliferacyjne prekursory w modelach przedklinicznych, osłabiają cechy postępu niewydolności serca.

W kilku badaniach klinicznych i seriach przypadków na ludziach wykazano, że zastosowanie wysokodawkowej radioterapii stereotaktycznej u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, zwłaszcza częstoskurczem komorowym (VT), zmniejsza obciążenie arytmią. W badaniach tych pojedyncza dawka (25 Gy) nieinwazyjnej zlokalizowanej RT pod kontrolą elektrofizjologiczną była bezpieczna, znacznie obniżyła VT, poprawiła frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) i poprawiła jakość życia (QOL) u 50–70% pacjentów z nie ma innej możliwości terapii. Początkowa hipoteza dotycząca tego efektu była taka, że ​​RT spowoduje powstanie blizny, podobnie jak w przypadku inwazyjnych terapii cewnikowych w celu ablacji arytmii. Jednak późniejsze badania mechanistyczne sugerują, że zamiast po prostu bliznować docelową tkankę, RT stymuluje zmiany fizjologiczne, w tym zwiększenie kanału sodowego (NaV1.5). i ekspresja koneksyny-43 (Cx-43), zwiększająca prędkość przewodzenia w sercu. Te zmiany fizjologiczne zaobserwowano także poza obszarami docelowymi 25 Gy, co sugeruje, że do stymulacji tych efektów wystarczą mniejsze dawki promieniowania. Retrospektywna analiza dozymetrii RT pacjentów leczonych z powodu VT wykazała, że ​​5 Gy odzwierciedlało przybliżoną dawkę na całe serce otrzymaną poza docelową bliznę u tych pacjentów. Niedawna hipoteza postulowała, że ​​5 Gy może wystarczyć do regulacji w górę białek przewodzących i szlaków sygnałowych, jednocześnie osłabiając przebudowę serca poprzez zmniejszenie poziomu makrofagów i fibroblastów; są głównymi proliferacyjnymi prekursorami niekorzystnej przebudowy serca w wielu modelach uszkodzenia serca. Zbadano to na mysich modelach niewydolności serca, które wykazały, że 5 Gy promieniowania serca podanego po urazie osłabiło niekorzystną przebudowę serca, poprawiło LVEF, zmniejszyło zwłóknienie oraz zmniejszyło proliferację makrofagów i fibroblastów.

HIPOTEZA Połączenie najnowszych danych przedklinicznych i klinicznych sugeruje, że zlokalizowana RT serca jest stosunkowo bezpieczna i ma pozytywne działanie przewodzące i antyproliferacyjne w „chorym” sercu. W tym badaniu fazy 1 badacze mają na celu ocenę wykonalności i bezpieczeństwa radioterapii całego serca w dawce 5 Gy u sześciu (6) uczestników ESHF z ograniczonymi możliwościami dalszej terapii medycznej w celu kontrolowania choroby. Badacze stawiają hipotezę, że radioterapia całego serca w dawce 5 Gy może poprawić LVEF i zmniejszyć markery niewydolności serca i stanu zapalnego we krwi, w tym peptyd natriuretyczny typu B (BNP), białko C-reaktywne (CRP) i troponiny, a jednocześnie ma bardzo tolerowane skutki uboczne profil.