Helhjärtstrålning för hjärtsvikt i slutstadiet (ESHF-WHRT)

Hjärtsvikt Hjärtsvikt (HF) är ett heterogent syndrom som manifesteras av vaskulär överbelastning och/eller perifer hypoperfusion vid strukturella och/eller funktionella hjärtavvikelser. Trängsel uppträder vanligen med dyspné, minskad träningstolerans och ödem medan hypoperfusion resulterar i end-organ dysfunktion. HF är ett stort folkhälsoproblem och på grund av dess åldersberoende ökning av incidens och prevalens är det en av de främsta orsakerna till dödsfall och sjukhusvistelse bland äldre. Som en konsekvens av den globala ökningen av medellivslängden, och på grund av förbättringar i behandlingen av HF under de senaste åren, växer andelen deltagare som når en framskriden fas av sjukdomen, så kallad ESHF, stadigt.

HF kännetecknas av försämring av hjärtats struktur och funktion som i sina avancerade faser resulterar i minskad hjärtminutvolym (hypoperfusion) och/eller vätskeansamling (stockning). Initialt upprätthålls hjärtminutvolymen (CO) genom Frank-Starling-mekanismen med LV-dilatation och väggförtjockning. Så småningom minskar myokardkontraktiliteten och slagvolymen (SV) minskar. En kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen (HR) kan initialt hjälpa till att upprätthålla hjärtminutvolymen, men även detta kommer i slutändan att misslyckas med att bevara produktionen. För närvarande kategoriseras patienter med HF oftast som att ha hjärtsvikt med reducerad (HFrEF; LVEF <40%), medelhög (HFmrEF; LVEF 40-49%) eller konserverad ejektionsfraktion (HFpEF; LVEF ≥50%). De fyra klassiska hemodynamiska profilerna av hjärtsvikt kan kategoriseras i en två-av-två-matris baserat på fyllningstryck (närvaro eller frånvaro av trängsel) och perfusionsstatus (tillräcklig/otillräcklig). Vidare klassificeras patienter av New York Heart Association (NYHA) baserat på närvaro eller frånvaro av symtom under vila och fysisk aktivitet (Figur 2). Patienter med ESHF lever vanligtvis i NYHA klass III-IV och i en fin balans mellan det "våta och varma" (dvs. relativt bevarad perfusion men överbelastad) och "vått och kallt" (dvs. låg perfusion och överbelastade) kategorier.

De två huvudsakliga vägarna som medierar patofysiologin för hjärtsvikt är det sympatiska nervsystemet (SNS) och renin-angiotensinsystemet (RAS). Dessa system är medfödda relaterade, har förmågan att ytterligare aktivera varandra och i slutändan resulterar i ett kroniskt tillstånd av ökad effektiv cirkulationsvolym. Med tiden resulterar förändringar i hjärtmuskeln i minskad lyhördhet för dessa adaptiva mekanismer, och därför uppstår en minskning av hjärtminutvolymen. Inte överraskande är de huvudsakliga HF-terapierna inriktade på dessa vägar. De primära terapierna har bestått av triaden av ACE-hämmare (eller angiotensinreceptorblockerare [ARB] om de är intoleranta), beta-adrenoreceptorantagonister (betablockerare) och mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) titrerade till måldoser. Tyvärr, i ESHF tolereras medicinsk optimering ofta inte på grund av försämrad hypotoni, hyperkalemi och njurdysfunktion. Det finns ofta ett behov av att minska dosen eller eliminera dessa behandlingar, vilket är en väletablerad markör för dålig prognos. När man väl har diagnostiserats med ESHF vänder fokus mot att definiera det optimala terapeutiska tillvägagångssättet med alternativ inklusive ortotopisk hjärttransplantation (OHT), vänsterkammarhjälpenhet (LVAD) och/eller palliation. I slutändan krävs ofta en kombination av dessa tre strategier.

Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ses generellt som en kliniskt användbar fenotypisk markör som indikerar underliggande patofysiologiska mekanismer och känslighet för terapi.

Hjärtsvikt i slutstadiet (ESHF) visar sig som svåra och ofta obevekliga symtom på dyspné, trötthet, bukbesvär och i slutändan hjärtkakexi med njur- och leverdysfunktion som ofta komplicerar processen ytterligare. Återkommande sjukhusinläggningar, hjärtarytmier och intolerans mot vanliga HF-terapier är vanliga när sjukdomen fortskrider. Ledningen fokuserar på att kontrollera symtom, korrigera precipitants, undvika triggers och förbättra livskvaliteten (QOL).

STRÅLBEHANDLING Strålbehandling innebär att leverera högenergiröntgenstrålar exakt till ett mål med minimal dos till omgivande kliniska vävnader. Noggrannhet i strålbehandling kräver effektiv immobilisering av patienten, exakt mållokalisering och högt anpassad dosimetri och isotropisk dosminskning. Dosberäkningar involverar algoritmer som tar hänsyn till effekterna av vävnadsheterogeniteter, och linjäracceleratorerna som levererar behandlingen är också utrustade med flerbladskollimatorer och har förmågan att använda flera icke-överlappande strålar av strålning samt intensitetsmodulerad strålterapi för att maximera noggrannheten av måldosavsättning samtidigt som den omgivande organdosen minimeras.

Strålbehandling används vid många maligna och godartade tillstånd med en mängd olika dos- och fraktioneringsscheman. För maligna sjukdomar i palliativ miljö ges strålbehandling till smärtsamma eller progressiva sjukdomsställen på ett mycket fokuserat sätt med betydande fördelar för att kontrollera smärta, lokal progression och livskvalitet. Typiska doser för dessa typer av behandling varierar och kan begränsas till 8 Gy i en enstaka fraktion. Dessa behandlingar tolereras extremt väl av nästan alla patienter med nästan inga biverkningar.

Strålbehandling (RT) används hälften av alla patienter med en cancerdiagnos. RT är effektivt för att minska populationer av mycket proliferativa celler, ett vanligt kännetecken för maligna sjukdomar. RT används också framgångsrikt för att behandla många icke-maligna sjukdomar, inklusive hyperproliferativa och inflammatoriska tillstånd. De RT-doser som krävs för dessa icke-maligna sjukdomar är ofta mycket mindre och medför en lättare börda av negativa effekter. Nyligen indikerar ett antal humana och murina studier att vid hjärtsvikt (HF), prolifererande makrofager och fibroblaster är viktiga mediatorer av kollateral vävnadsskada och progressiv sjukdom. Strategier som tar bort dessa mycket proliferativa prekursorer i prekliniska modeller dämpar egenskaperna hos hjärtsviktsprogression.

Användningen av stereotaktisk strålbehandling i höga doser hos patienter med hjärtarytmier, särskilt ventrikulär takykardi (VT), har visat sig minska arytmibördan i flera kliniska prövningar och fallserier på människor. I dessa studier var en enkeldos (25 Gy) av icke-invasiv elektrofysiologiskt styrd lokaliserad RT säker, avsevärt reducerad VT, förbättrad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) och förbättrad livskvalitet (QOL) hos 50-70 % av patienterna med inga andra alternativ för terapi. Den initiala hypotesen för denna effekt var att RT skulle skapa ett ärr, liknande hur invasiva kateterterapier används för att avlägsna arytmier. Efterföljande mekanistiska studier tyder dock på att snarare än att bara skapa ärr på den riktade vävnaden, stimulerar RT fysiologiska förändringar inklusive ökad natriumkanal (NaV1.5) och connexin-43 (Cx-43) uttryck, vilket ökar ledningshastigheten i hjärtat. Dessa fysiologiska förändringar sågs även utanför 25Gy-målområdena, vilket tyder på att mindre doser av strålning är tillräckliga för att stimulera dessa effekter. Retrospektiv analys av RT-dosimetri från patienter som behandlats för VT visade att 5 Gy reflekterade den ungefärliga helhjärtdosen som erhölls utanför det riktade ärret hos dessa patienter. En nyligen genomförd hypotes postulerade att 5 Gy kan vara tillräckligt för att uppreglera pro-konduktiva proteiner och signalvägar samtidigt som hjärtombyggnaden dämpas via minskande nivåer av makrofager och fibroblaster; de primära proliferativa prekursorerna till ogynnsam hjärtombyggnad i många modeller av hjärtskada. Detta undersöktes i mushjärtsviktsmodeller, som visade att 5 Gy hjärtstrålning levererad efter skada dämpade negativ hjärtombyggnad, förbättrade LVEF, minskad fibros och minskad proliferation av makrofager och fibroblaster.

HYPOTES Kombinationen av nyare prekliniska och kliniska data tyder på att lokaliserad hjärt-RT är relativt säker och har positiva konduktiva och anti-proliferativa effekter i det "sjuka" hjärtat. I denna fas 1-studie syftar utredarna till att utvärdera genomförbarheten och säkerheten för 5 Gy strålbehandling av hela hjärtat hos sex (6) ESHF-deltagare med begränsade alternativ för ytterligare medicinsk terapi för att kontrollera sin sjukdom. Utredarna antar att 5 Gy strålbehandling av hela hjärtat kan förbättra LVEF och minska blodmarkörer för hjärtsvikt och inflammation inklusive B-typ natriuretisk peptid (BNP), C-reaktivt protein (CRP) och troponiner, samtidigt som de har en mycket tolererbar biverkning profil.