Лучевая терапия всего сердца при терминальной сердечной недостаточности (ESHF-WHRT)

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Сердечная недостаточность (СН) — гетерогенный синдром, проявляющийся сосудистым застоем и/или периферической гипоперфузией на фоне структурных и/или функциональных нарушений сердца. Застой обычно проявляется одышкой, снижением толерантности к физической нагрузке и отеками, тогда как гипоперфузия приводит к дисфункции органов-мишеней. СН является серьезной проблемой общественного здравоохранения, а из-за возрастного увеличения заболеваемости и распространенности она является одной из ведущих причин смертности и госпитализации среди пожилых людей. В результате увеличения продолжительности жизни во всем мире и улучшений в лечении СН в последние годы доля участников, достигших поздней стадии заболевания, так называемой ESHF, неуклонно растет.

СН характеризуется нарушением структуры и функции сердца, что на поздних стадиях приводит к снижению сердечного выброса (гипоперфузии) и/или накоплению жидкости (застой). Первоначально сердечный выброс (СВ) поддерживается посредством механизма Франка-Старлинга с дилатацией и утолщением стенки ЛЖ. Со временем сократительная способность миокарда снижается, и ударный объем (УО) уменьшается. Компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) может первоначально помочь поддерживать сердечный выброс, но в конечном итоге оно также не сможет сохранить выброс. В настоящее время пациентов с СН чаще всего относят к пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной (СНнФВ; ФВЛЖ <40%), средней (ВНсрФВ; ФВЛЖ 40-49%) или сохраненной фракцией выброса (СНсФВ; ФВЛЖ ≥50%). Четыре классических гемодинамических профиля сердечной недостаточности можно классифицировать по матрице два на два на основе давления наполнения (наличие или отсутствие застоя) и статуса перфузии (адекватный/неадекватный). Кроме того, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) классифицирует пациентов на основании наличия или отсутствия симптомов во время отдыха и физической активности (рис. 2). Пациенты с ESHF обычно живут в классах III-IV по NYHA и находятся в прекрасном балансе между «влажным и теплым» (т.е. относительно сохраненная перфузия, но перегруженная) и «влажная и холодная» (т.е. категории с низкой перфузией и перегрузкой.

Двумя основными путями, опосредующими патофизиологию сердечной недостаточности, являются симпатическая нервная система (СНС) и ренин-ангиотензиновая система (РАС). Эти системы врожденно связаны друг с другом, обладают способностью дополнительно активировать друг друга и в конечном итоге приводят к хроническому состоянию повышенного эффективного циркулирующего объема. Со временем изменения миокарда приводят к снижению реакции на эти адаптивные механизмы и, таким образом, происходит снижение сердечного выброса. Неудивительно, что основные методы лечения HF нацелены на эти пути. Первичная терапия включала триаду ингибиторов АПФ (или блокаторов рецепторов ангиотензина [БРА] при непереносимости), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов) и антагонистов минералокортикоидных рецепторов (MRA), титрованных до целевых доз. К сожалению, при ESHF медикаментозная оптимизация часто недопустима из-за усугубления гипотонии, гиперкалиемии и почечной дисфункции. Часто возникает необходимость снизить дозу или отменить эти методы лечения, что является общепризнанным маркером плохого прогноза. После постановки диагноза ESHF основное внимание уделяется определению оптимального терапевтического подхода с вариантами, включая ортотопическую трансплантацию сердца (OHT), вспомогательное устройство левого желудочка (LVAD) и / или паллиативное лечение. В конечном итоге часто требуется комбинация этих трех стратегий.

Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) обычно рассматривается как клинически полезный фенотипический маркер, указывающий на основные патофизиологические механизмы и чувствительность к терапии.

Терминальная сердечная недостаточность (ESHF) проявляется тяжелыми и часто непрекращающимися симптомами одышки, усталости, дискомфорта в животе и, в конечном итоге, сердечной кахексией с дисфункцией почек и печени, которая часто еще больше осложняет процесс. По мере прогрессирования заболевания часто наблюдаются повторные госпитализации, сердечные аритмии и непереносимость стандартных методов лечения СН. Лечение сосредоточено на контроле симптомов, устранении провоцирующих факторов, предотвращении триггеров и улучшении качества жизни (КЖ).

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ Лучевая терапия предполагает доставку высокоэнергетических рентгеновских лучей точно к цели с минимальной дозой облучения окружающих клинических тканей. Точность лучевой терапии требует эффективной иммобилизации пациента, точной локализации цели, а также строго согласованной дозиметрии и изотропного падения дозы. В расчете дозы используются алгоритмы, учитывающие эффекты неоднородности тканей, а линейные ускорители, обеспечивающие лечение, также оснащены многолепестковыми коллиматорами и имеют возможность использовать несколько непересекающихся пучков радиации, а также лучевую терапию с модулированной интенсивностью для максимальной точности. осаждение целевой дозы при минимизации дозы на окружающие органы.

Лучевая терапия используется при многих злокачественных и доброкачественных состояниях с различными схемами дозирования и фракционирования. При злокачественных заболеваниях в паллиативной практике лучевая терапия проводится в болезненных или прогрессирующих участках заболевания целенаправленно, что дает значительную пользу в контроле боли, локальном прогрессировании и качестве жизни. Типичные дозы для этих видов лечения варьируются и могут быть ограничены до 8 Гр за одну фракцию. Эти методы лечения очень хорошо переносятся почти всеми пациентами и практически не имеют побочных эффектов.

Лучевая терапия (ЛТ) применяется у половины всех пациентов с диагнозом рак. ЛТ эффективна в сокращении популяций высокопролиферативных клеток, что является общим признаком злокачественных заболеваний. ЛТ также успешно используется для лечения многих доброкачественных заболеваний, включая гиперпролиферативные и воспалительные состояния. Дозы ЛТ, необходимые для лечения этих доброкачественных заболеваний, часто намного меньше и несут меньше побочных эффектов. Недавно ряд исследований на людях и мышах показали, что при сердечной недостаточности (СН) пролиферирующие макрофаги и фибробласты являются основными медиаторами повреждения коллатеральных тканей и прогрессирования заболевания. Стратегии, которые устраняют эти высокопролиферативные предшественники в доклинических моделях, ослабляют признаки прогрессирования сердечной недостаточности.

В нескольких клинических исследованиях и сериях случаев на людях было показано, что использование высоких доз стереотаксической лучевой терапии у пациентов с сердечными аритмиями, в частности с желудочковой тахикардией (ЖТ), снижает бремя аритмий. В этих исследованиях однократная доза (25 Гр) неинвазивной локализованной лучевой терапии под электрофизиологическим контролем была безопасной, существенно снижала ЖТ, улучшала фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и улучшала качество жизни (КЖ) у 50-70% пациентов с других вариантов терапии нет. Первоначальная гипотеза этого эффекта заключалась в том, что ЛТ приведет к образованию рубца, подобно тому, как инвазивная катетерная терапия используется для абляции аритмий. Однако последующие механистические исследования показывают, что вместо простого рубцевания целевой ткани RT стимулирует физиологические изменения, включая увеличение натриевых каналов (NaV1.5). и экспрессия коннексина-43 (Cx-43), увеличивающая скорость проводимости в сердце. Эти физиологические изменения наблюдались и за пределами целевых областей 25 Гр, что позволяет предположить, что меньшие дозы радиации достаточны для стимуляции этих эффектов. Ретроспективный анализ дозиметрии RT у пациентов, получавших лечение по поводу ЖТ, показал, что 5 Гр отражают приблизительную дозу всего сердца, полученную за пределами целевого рубца у этих пациентов. Недавняя гипотеза постулировала, что 5 Гр может быть достаточно для усиления регуляции пропроводящих белков и сигнальных путей при одновременном ослаблении ремоделирования сердца за счет снижения уровня макрофагов и фибробластов; первичные пролиферативные предшественники неблагоприятного ремоделирования сердца во многих моделях сердечного повреждения. Это было исследовано на моделях сердечной недостаточности на мышах, которые продемонстрировали, что облучение сердца в дозе 5 Гр, полученное после травмы, ослабляет неблагоприятное ремоделирование сердца, улучшает ФВ ЛЖ, уменьшает фиброз и уменьшает пролиферацию макрофагов и фибробластов.

ГИПОТЕЗА Сочетание недавних доклинических и клинических данных позволяет предположить, что локализованная лучевая терапия сердца относительно безопасна и оказывает положительное проводящее и антипролиферативное действие на «больное» сердце. В этом исследовании фазы 1 исследователи стремятся оценить осуществимость и безопасность лучевой терапии всего сердца в дозе 5 Гр у шести (6) участников ESHF с ограниченными возможностями дальнейшей медикаментозной терапии для контроля их заболевания. Исследователи предполагают, что лучевая терапия всего сердца в дозе 5 Гр может улучшить ФВ ЛЖ и снизить уровень маркеров сердечной недостаточности и воспаления в крови, включая натрийуретический пептид B-типа (BNP), C-реактивный белок (CRP) и тропонины, а также иметь очень переносимые побочные эффекты. профиль.