Radioterapia a cuore intero per l’insufficienza cardiaca allo stadio terminale (ESHF-WHRT)

SCOMPENSO CARDIACO L'insufficienza cardiaca (HF) è una sindrome eterogenea che si manifesta con congestione vascolare e/o ipoperfusione periferica nel contesto di anomalie cardiache strutturali e/o funzionali. La congestione si presenta comunemente con dispnea, ridotta tolleranza all'esercizio ed edema, mentre l'ipoperfusione provoca disfunzione degli organi terminali. Lo scompenso cardiaco è un grave problema di sanità pubblica e, a causa del suo aumento di incidenza e prevalenza dipendente dall'età, è una delle principali cause di morte e ricovero ospedaliero tra gli anziani. In conseguenza dell’aumento dell’aspettativa di vita a livello mondiale e dei miglioramenti nel trattamento dello scompenso cardiaco negli ultimi anni, la percentuale di partecipanti che raggiungono una fase avanzata della malattia, la cosiddetta ESHF, è in costante aumento.

Lo scompenso cardiaco è caratterizzato da una compromissione della struttura e della funzione cardiaca che, nelle sue fasi avanzate, determina una diminuzione della gittata cardiaca (ipoperfusione) e/o un accumulo di liquidi (congestione). Inizialmente la gittata cardiaca (CO) viene mantenuta attraverso il meccanismo di Frank-Starling con dilatazione del ventricolo sinistro e ispessimento della parete. Alla fine la contrattilità miocardica diminuisce e il volume sistolico (SV) diminuisce. Un aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC) può inizialmente aiutare a mantenere la gittata cardiaca, ma anche questo alla fine non riuscirà a preservare la gittata. Attualmente, i pazienti con scompenso cardiaco sono spesso classificati come affetti da insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF; LVEF <40%), media (HFmrEF; LVEF 40-49%) o preservata (HFpEF; LVEF ≥50%). I quattro profili emodinamici classici dell'insufficienza cardiaca possono essere classificati in una matrice due a due basata sulle pressioni di riempimento (presenza o assenza di congestione) e sullo stato di perfusione (adeguato/inadeguato). Inoltre, i pazienti sono classificati dalla New York Heart Association (NYHA) in base alla presenza o assenza di sintomi durante il riposo e l'attività fisica (Figura 2). I pazienti con ESHF vivono tipicamente nella Classe NYHA III-IV e in un sottile equilibrio tra "umido e caldo" (cioè perfusione relativamente conservata ma congestionata) e "umido e freddo" (cioè categorie con bassa perfusione e congestione).

Le due principali vie che mediano la fisiopatologia dello scompenso cardiaco sono il sistema nervoso simpatico (SNS) e il sistema renina-angiotensina (RAS). Questi sistemi sono intrinsecamente correlati, avendo la capacità di attivarsi ulteriormente a vicenda e, infine, risultando in uno stato cronico di aumento del volume circolante effettivo. Nel corso del tempo, le alterazioni del miocardio determinano una ridotta reattività a questi meccanismi adattativi, e quindi ne consegue un calo della gittata cardiaca. Non sorprende che le principali terapie per l’HF abbiano come target questi percorsi. Le terapie primarie comprendevano la triade di ACE inibitori (o bloccanti del recettore dell’angiotensina [ARB] se intolleranti), antagonisti dei recettori beta-adrenergici (beta-bloccanti) e antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA) titolati a dosi target. Sfortunatamente, nell’ESHF, l’ottimizzazione medica spesso non è tollerata a causa del peggioramento dell’ipotensione, dell’iperkaliemia e della disfunzione renale. Spesso è necessario ridurre la dose o eliminare queste terapie che rappresentano un indicatore ben noto di prognosi sfavorevole. Una volta diagnosticata l'ESHF, l'attenzione si concentra sulla definizione dell'approccio terapeutico ottimale con opzioni tra cui il trapianto cardiaco ortotopico (OHT), il dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) e/o la palliazione. In definitiva, spesso è necessaria una combinazione di queste tre strategie.

La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è generalmente vista come un marcatore fenotipico clinicamente utile indicativo dei meccanismi fisiopatologici sottostanti e della sensibilità alla terapia.

L'insufficienza cardiaca allo stadio terminale (ESHF) si manifesta con sintomi gravi e spesso persistenti di dispnea, affaticamento, disturbi addominali e, infine, cachessia cardiaca con disfunzione renale ed epatica che spesso complicano ulteriormente il processo. Ricoveri ricorrenti, aritmie cardiache e intolleranza alle terapie standard per lo scompenso cardiaco sono comuni con il progredire della malattia. La gestione si concentra sul controllo dei sintomi, sulla correzione dei fattori precipitanti, sull’evitare i fattori scatenanti e sul miglioramento della qualità della vita (QOL).

RADIOTERAPIA La radioterapia prevede l'erogazione di raggi X ad alta energia precisamente su un bersaglio con una dose minima ai tessuti clinici circostanti. L'accuratezza nella radioterapia richiede un'efficace immobilizzazione del paziente, una localizzazione precisa del bersaglio, una dosimetria altamente conformata e una caduta della dose isotropa. I calcoli della dose coinvolgono algoritmi che tengono conto degli effetti delle eterogeneità dei tessuti e gli acceleratori lineari che erogano il trattamento sono anche dotati di collimatori multilamina e hanno la capacità di utilizzare fasci multipli di radiazioni non sovrapposti nonché radioterapia a intensità modulata per massimizzare la precisione della deposizione della dose target riducendo al minimo la dose agli organi circostanti.

La radioterapia viene utilizzata in molte condizioni maligne e benigne con una varietà di schemi di dosaggio e frazionamento. Per le malattie maligne in ambito palliativo, la radioterapia viene somministrata alle sedi dolorose o progressive della malattia in modo altamente mirato con benefici significativi sul controllo del dolore, sulla progressione locale e sulla qualità della vita. Le dosi tipiche per questi tipi di trattamento variano e possono essere limitate a 8 Gy in una singola frazione. Questi trattamenti sono tollerati molto bene da quasi tutti i pazienti e non hanno quasi effetti collaterali.

La radioterapia (RT) viene utilizzata nella metà di tutti i pazienti con diagnosi di cancro. La RT è efficace nel ridurre le popolazioni di cellule altamente proliferative, una caratteristica comune delle malattie maligne. La RT viene utilizzata con successo anche per trattare molti disturbi non maligni, comprese le condizioni iperproliferative e infiammatorie. Le dosi di RT richieste per questi disturbi non maligni sono spesso molto più piccole e comportano un minor carico di effetti avversi. Recentemente, numerosi studi sull’uomo e sui topi indicano che nell’insufficienza cardiaca (HF), la proliferazione dei macrofagi e dei fibroblasti sono i principali mediatori del danno tissutale collaterale e della progressione della malattia. Le strategie che eliminano questi precursori altamente proliferativi nei modelli preclinici attenuano le caratteristiche della progressione dello scompenso cardiaco.

L’uso della radioterapia stereotassica ad alte dosi in pazienti con aritmie cardiache, in particolare tachicardia ventricolare (TV), ha dimostrato di ridurre il carico aritmico in diversi studi clinici e serie di casi sull’uomo. In questi studi, una singola dose (25 Gy) di RT localizzata guidata elettrofisiologicamente non invasiva si è rivelata sicura, ha ridotto sostanzialmente la VT, ha migliorato la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e ha migliorato la qualità della vita (QOL) nel 50-70% dei pazienti con nessuna altra opzione terapeutica. L’ipotesi iniziale per questo effetto era che la RT avrebbe creato una cicatrice, simile a come vengono utilizzate le terapie cateteriche invasive per l’ablazione delle aritmie. Tuttavia, successivi studi meccanicistici suggeriscono che invece di limitarsi a cicatrizzare il tessuto bersaglio, la RT stimola cambiamenti fisiologici incluso l’aumento del canale del sodio (NaV1.5) e l'espressione della connessina-43 (Cx-43), aumentando la velocità di conduzione all'interno del cuore. Questi cambiamenti fisiologici sono stati osservati anche al di fuori delle aree target di 25 Gy, suggerendo che dosi più piccole di radiazioni sono sufficienti per stimolare questi effetti. L'analisi retrospettiva della dosimetria RT dei pazienti trattati per VT ha dimostrato che 5 Gy riflettevano approssimativamente l'intera dose cardiaca ricevuta al di fuori della cicatrice target in questi pazienti. Una recente ipotesi ha postulato che 5 Gy potrebbero essere sufficienti per sovraregolare le proteine ​​pro-conduttrici e le vie di segnalazione attenuando al contempo il rimodellamento cardiaco attraverso la diminuzione dei livelli di macrofagi e fibroblasti; i principali precursori proliferativi del rimodellamento cardiaco avverso in molti modelli di danno cardiaco. Questo è stato studiato in modelli murini di insufficienza cardiaca, che hanno dimostrato che 5 Gy di radiazioni cardiache erogate dopo l’infortunio hanno attenuato il rimodellamento cardiaco avverso, migliorato la LVEF, ridotto la fibrosi e diminuito la proliferazione di macrofagi e fibroblasti.

IPOTESI La combinazione di recenti dati preclinici e clinici suggerisce che la RT cardiaca localizzata è relativamente sicura e ha effetti conduttivi positivi e antiproliferativi nel cuore "malato". In questo studio di Fase 1, i ricercatori mirano a valutare la fattibilità e la sicurezza della radioterapia a cuore intero da 5 Gy in sei (6) partecipanti ESHF con opzioni limitate per un'ulteriore terapia medica per controllare la malattia. I ricercatori ipotizzano che la radioterapia a cuore intero da 5 Gy possa migliorare la LVEF e diminuire i marcatori ematici di insufficienza cardiaca e infiammazione, tra cui il peptide natriuretico di tipo B (BNP), la proteina C-reattiva (CRP) e le troponine, pur avendo un effetto collaterale molto tollerabile profilo.