Radiothérapie à cœur entier pour l'insuffisance cardiaque terminale (ESHF-WHRT)

INSUFFISANCE CARDIAQUE L'insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome hétérogène se manifestant par une congestion vasculaire et/ou une hypoperfusion périphérique dans le cadre d'anomalies cardiaques structurelles et/ou fonctionnelles. La congestion se manifeste généralement par une dyspnée, une tolérance réduite à l'exercice et un œdème, tandis que l'hypoperfusion entraîne un dysfonctionnement des organes cibles. L'IC est un problème de santé publique majeur et, en raison de son augmentation de l'incidence et de la prévalence en fonction de l'âge, c'est l'une des principales causes de décès et d'hospitalisation chez les personnes âgées. En raison de l'augmentation mondiale de l'espérance de vie et des améliorations apportées au traitement de l'IC au cours des dernières années, la proportion de participants atteignant une phase avancée de la maladie, appelée ESHF, augmente régulièrement.

L'IC se caractérise par une altération de la structure et de la fonction cardiaques qui, dans ses phases avancées, entraîne une diminution du débit cardiaque (hypoperfusion) et/ou une accumulation de liquide (congestion). Initialement, le débit cardiaque (CO) est maintenu grâce au mécanisme de Frank-Starling avec dilatation du VG et épaississement de la paroi. Finalement, la contractilité du myocarde diminue et le volume systolique (SV) diminue. Une augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque (FC) peut initialement aider à maintenir le débit cardiaque, mais elle ne parviendra pas non plus à préserver le débit. Actuellement, les patients atteints d'IC ​​sont le plus souvent classés comme souffrant d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite (HFrEF ; LVEF < 40 %), moyenne (HFmEF ; LVEF 40-49 %) ou préservée (HFpEF ; LVEF ≥ 50 %). Les quatre profils hémodynamiques classiques de l'insuffisance cardiaque peuvent être classés dans une matrice deux par deux en fonction des pressions de remplissage (présence ou absence de congestion) et de l'état de perfusion (adéquat/insuffisant). De plus, les patients sont classés par la New York Heart Association (NYHA) en fonction de la présence ou de l'absence de symptômes pendant le repos et l'activité physique (Figure 2). Les patients atteints d'ESHF vivent généralement dans la classe NYHA III-IV et dans un équilibre subtil entre « humide et chaud » (c'est-à-dire perfusion relativement préservée mais encombrée) et « humide et froide » (c'est-à-dire catégories de perfusion faible et congestionnée).

Les deux principales voies médiatrices de la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque sont le système nerveux sympathique (SNS) et le système rénine-angiotensine (RAS). Ces systèmes sont intrinsèquement liés, ayant la capacité de s’activer davantage les uns les autres et aboutissant finalement à un état chronique d’augmentation du volume circulant effectif. Au fil du temps, les altérations du myocarde entraînent une réduction de la réactivité à ces mécanismes adaptatifs, entraînant ainsi une baisse du débit cardiaque. Il n’est pas surprenant que les principales thérapies de l’IC ciblent ces voies. Les traitements principaux comprennent la triade des inhibiteurs de l'ECA (ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine [ARA] en cas d'intolérance), des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (bêta-bloquants) et des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) titrés aux doses cibles. Malheureusement, dans l’ESHF, l’optimisation médicale n’est souvent pas tolérée en raison de l’aggravation de l’hypotension, de l’hyperkaliémie et du dysfonctionnement rénal. Il est souvent nécessaire de réduire la dose ou de supprimer ces thérapies, ce qui est un marqueur bien établi de mauvais pronostic. Une fois le diagnostic d'ESHF diagnostiqué, l'accent est mis sur la définition de l'approche thérapeutique optimale avec des options comprenant la transplantation cardiaque orthotopique (OHT), le dispositif d'assistance ventriculaire gauche (LVAD) et/ou les soins palliatifs. En fin de compte, une combinaison de ces trois stratégies est souvent nécessaire.

La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est généralement considérée comme un marqueur phénotypique cliniquement utile, indicatif des mécanismes physiopathologiques sous-jacents et de la sensibilité au traitement.

L'insuffisance cardiaque terminale (ESHF) se manifeste par des symptômes graves et souvent incessants de dyspnée, de fatigue, d'inconfort abdominal et, finalement, de cachexie cardiaque, accompagnés d'un dysfonctionnement rénal et hépatique compliquant souvent davantage le processus. Les hospitalisations récurrentes, les arythmies cardiaques et l'intolérance aux thérapies standard contre l'IC sont courantes à mesure que la maladie progresse. La prise en charge se concentre sur le contrôle des symptômes, la correction des facteurs précipitants, l'évitement des déclencheurs et l'amélioration de la qualité de vie (QOL).

RADIOTHÉRAPIE La radiothérapie consiste à délivrer des rayons X à haute énergie avec précision sur une cible avec une dose minimale aux tissus cliniques environnants. La précision de la radiothérapie nécessite une immobilisation efficace du patient, une localisation précise de la cible, ainsi qu'une dosimétrie et une diminution de dose isotrope hautement conformes. Les calculs de dose impliquent des algorithmes qui tiennent compte des effets des hétérogénéités tissulaires, et les accélérateurs linéaires qui délivrent le traitement sont également équipés de collimateurs à plusieurs feuilles et ont la capacité d'utiliser plusieurs faisceaux de rayonnement non superposés ainsi qu'une radiothérapie à intensité modulée pour maximiser la précision de dépôt de dose cible tout en minimisant la dose aux organes environnants.

La radiothérapie est utilisée dans de nombreuses affections malignes et bénignes avec une variété de schémas de dose et de fractionnement. Pour les maladies malignes en milieu palliatif, la radiothérapie est administrée de manière très ciblée sur les sites douloureux ou évolutifs de la maladie, avec un bénéfice significatif sur le contrôle de la douleur, la progression locale et la qualité de vie. Les doses typiques pour ces types de traitement varient et peuvent être limitées à 8 Gy en une seule fraction. Ces traitements sont extrêmement bien tolérés par presque tous les patients et ne présentent pratiquement aucun effet secondaire.

La radiothérapie (RT) est utilisée par la moitié de tous les patients ayant reçu un diagnostic de cancer. La RT est efficace pour réduire les populations de cellules hautement prolifératives, une caractéristique courante des maladies malignes. La RT est également utilisée avec succès pour traiter de nombreux troubles non malins, notamment les affections hyperprolifératives et inflammatoires. Les doses de RT requises pour ces troubles non malins sont souvent beaucoup plus faibles et entraînent un fardeau moindre d'effets indésirables. Récemment, un certain nombre d'études humaines et murines indiquent que dans l'insuffisance cardiaque (IC), la prolifération des macrophages et des fibroblastes sont des médiateurs majeurs des lésions tissulaires collatérales et de la progression de la maladie. Les stratégies d'ablation de ces précurseurs hautement prolifératifs dans des modèles précliniques atténuent les caractéristiques de progression de l'insuffisance cardiaque.

Il a été démontré que l'utilisation d'une radiothérapie stéréotaxique à haute dose chez les patients souffrant d'arythmies cardiaques, en particulier de tachycardie ventriculaire (TV), réduit le fardeau de l'arythmie dans plusieurs essais cliniques et séries de cas humains. Dans ces études, une dose unique (25 Gy) de RT localisée non invasive guidée par électrophysiologie s'est révélée sûre, a considérablement réduit la TV, amélioré la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et amélioré la qualité de vie (QOL) chez 50 à 70 % des patients atteints de aucune autre option thérapeutique. L’hypothèse initiale de cet effet était que la RT créerait une cicatrice, de la même manière que les thérapies invasives par cathéter sont utilisées pour éliminer les arythmies. Cependant, des études mécanistiques ultérieures suggèrent que plutôt que de simplement cicatriser le tissu ciblé, la RT stimule des changements physiologiques, notamment une augmentation des canaux sodiques (NaV1.5). et l'expression de la connexine-43 (Cx-43), augmentant la vitesse de conduction dans le cœur. Ces changements physiologiques ont également été observés en dehors des zones cibles de 25 Gy, ce qui suggère que de plus petites doses de rayonnement sont suffisantes pour stimuler ces effets. L'analyse rétrospective de la dosimétrie RT des patients traités pour TV a démontré que 5 Gy reflétait la dose approximative du cœur entier reçue en dehors de la cicatrice ciblée chez ces patients. Une hypothèse récente postulait que 5 Gy pourraient être suffisants pour réguler positivement les protéines pro-conductrices et les voies de signalisation tout en atténuant le remodelage cardiaque via une diminution des niveaux de macrophages et de fibroblastes ; les principaux précurseurs prolifératifs du remodelage cardiaque indésirable dans de nombreux modèles de lésions cardiaques. Ceci a été étudié dans des modèles murins d'insuffisance cardiaque, qui ont démontré que 5 Gy de rayonnement cardiaque délivrés après une blessure atténuaient le remodelage cardiaque indésirable, amélioraient la FEVG, réduisaient la fibrose et diminuaient la prolifération des macrophages et des fibroblastes.

HYPOTHÈSE La combinaison de données précliniques et cliniques récentes suggère que la RT cardiaque localisée est relativement sûre et a des effets conducteurs et antiprolifératifs positifs dans le cœur « malade ». Dans cette étude de phase 1, les enquêteurs visent à évaluer la faisabilité et la sécurité de la radiothérapie cardiaque entière de 5 Gy chez six (6) participants ESHF avec des options limitées pour un traitement médical supplémentaire pour contrôler leur maladie. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la radiothérapie cardiaque totale de 5 Gy peut améliorer la FEVG et diminuer les marqueurs sanguins de l'insuffisance cardiaque et de l'inflammation, y compris le peptide natriurétique de type B (BNP), la protéine C-réactive (CRP) et les troponines, tout en ayant également un effet secondaire très tolérable. profil.