Radiotherapie van het hele hart voor hartfalen in het eindstadium (ESHF-WHRT)

HARTFALEN Hartfalen (HF) is een heterogeen syndroom dat zich manifesteert door vasculaire congestie en/of perifere hypoperfusie in het kader van structurele en/of functionele hartafwijkingen. Congestie presenteert zich gewoonlijk met kortademigheid, verminderde inspanningstolerantie en oedeem, terwijl hypoperfusie resulteert in disfunctie van de eindorganen. HF is een groot probleem voor de volksgezondheid en vanwege de leeftijdsafhankelijke toename in incidentie en prevalentie is het een van de belangrijkste doodsoorzaken en ziekenhuisopnames onder ouderen. Als gevolg van de wereldwijde toename van de levensverwachting, en als gevolg van verbeteringen in de behandeling van HF in de afgelopen jaren, groeit het aandeel deelnemers dat een gevorderde fase van de ziekte bereikt, de zogenaamde ESHF, gestaag.

HF wordt gekenmerkt door een stoornis in de hartstructuur en -functie die, in de gevorderde fasen, resulteert in een verminderde cardiale output (hypoperfusie) en/of vochtophoping (congestie). Aanvankelijk wordt het hartminuutvolume (CO) gehandhaafd via het Frank-Starling-mechanisme met LV-dilatatie en wandverdikking. Uiteindelijk neemt de contractiliteit van het myocard af en neemt het slagvolume (SV) af. Een compenserende verhoging van de hartslag (HR) kan aanvankelijk helpen het hartminuutvolume op peil te houden, maar ook dit zal er uiteindelijk niet in slagen het hartminuutvolume op peil te houden. Momenteel worden patiënten met HF het vaakst gecategoriseerd als patiënten met hartfalen met verminderde (HFrEF; LVEF <40%), middenbereik (HFmrEF; LVEF 40-49%) of behouden ejectiefractie (HFpEF; LVEF ≥50%). De vier klassieke hemodynamische profielen van hartfalen kunnen worden gecategoriseerd in een twee-bij-twee-matrix op basis van de vuldruk (aanwezigheid of afwezigheid van congestie) en de perfusiestatus (adequaat/ontoereikend). Bovendien worden patiënten geclassificeerd door de New York Heart Association (NYHA) op basis van de aan- of afwezigheid van symptomen tijdens rust en lichamelijke activiteit (Figuur 2). Patiënten met ESHF leven doorgaans in de NYHA-klasse III-IV en in een fijne balans tussen ‘nat en warm’ (d.w.z. relatief behouden perfusie maar verstopt) en "nat en koud" (dwz lage perfusie en overbelaste) categorieën.

De twee belangrijkste routes die de pathofysiologie van hartfalen bemiddelen zijn het sympathische zenuwstelsel (SZS) en het renine-angiotensinesysteem (RAS). Deze systemen zijn van nature met elkaar verbonden en hebben het vermogen om elkaar verder te activeren en uiteindelijk te resulteren in een chronische toestand van verhoogd effectief circulerend volume. Na verloop van tijd resulteren veranderingen in het myocard in een verminderde respons op deze adaptieve mechanismen, en dus ontstaat er een daling van het hartminuutvolume. Het is niet verrassend dat de belangrijkste HF-therapieën zich op deze routes richten. De primaire therapieën bestonden uit de triade van ACE-remmers (of angiotensinereceptorblokkers [ARB] indien intolerant), bèta-adrenoreceptorantagonisten (bètablokkers) en mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's), getitreerd naar doeldoses. Helaas wordt medische optimalisatie bij ESHF vaak niet getolereerd vanwege de verergerende hypotensie, hyperkaliëmie en nierdisfunctie. Er is vaak een noodzaak om de dosis te verlagen of deze therapieën te elimineren, wat een gevestigde marker is voor een slechte prognose. Zodra de diagnose ESHF is gesteld, richt de focus zich op het definiëren van de optimale therapeutische aanpak met opties zoals orthotope harttransplantatie (OHT), linkerventrikelhulpapparaat (LVAD) en/of palliatie. Uiteindelijk is vaak een combinatie van deze drie strategieën nodig.

Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) wordt over het algemeen gezien als een klinisch bruikbare fenotypische marker die indicatief is voor onderliggende pathofysiologische mechanismen en gevoeligheid voor therapie.

Hartfalen in het eindstadium (ESHF) manifesteert zich als ernstige en vaak meedogenloze symptomen van kortademigheid, vermoeidheid, abdominaal ongemak en uiteindelijk cardiale cachexie, waarbij nier- en leverdisfunctie vaak het proces verder compliceren. Terugkerende ziekenhuisopnames, hartritmestoornissen en intolerantie voor standaard HF-therapieën komen vaak voor naarmate de ziekte voortschrijdt. De behandeling richt zich op het beheersen van de symptomen, het corrigeren van uitlokkende factoren, het vermijden van triggers en het verbeteren van de kwaliteit van leven (QOL).

STRALINGSTHERAPIE Bij stralingstherapie worden hoogenergetische röntgenstralen precies op een bepaald doel afgeleverd, met een minimale dosis voor de omliggende klinische weefsels. Nauwkeurigheid bij bestralingstherapie vereist effectieve immobilisatie van de patiënt, nauwkeurige doellokalisatie en zeer conforme dosimetrie en isotrope dosisdaling. Dosisberekeningen maken gebruik van algoritmen die rekening houden met de effecten van weefselheterogeniteiten, en de lineaire versnellers die de behandeling leveren zijn ook uitgerust met multileaf collimatoren en hebben de mogelijkheid om meerdere niet-overlappende stralingsbundels te gebruiken, evenals intensiteitsgemoduleerde stralingstherapie om de nauwkeurigheid van de straling te maximaliseren. de afzetting van de doeldosis, terwijl de dosis in de omliggende organen wordt geminimaliseerd.

Radiotherapie wordt bij veel kwaadaardige en goedaardige aandoeningen gebruikt met een verscheidenheid aan dosis- en fractioneringsschema's. Voor kwaadaardige ziekten in de palliatieve setting wordt bestralingstherapie op een zeer gerichte manier toegepast op pijnlijke of progressieve ziektelocaties, met aanzienlijk voordeel bij het beheersen van pijn, lokale progressie en kwaliteit van leven. Typische doses voor dit soort behandelingen variëren en kunnen beperkt worden tot 8 Gy in een enkele fractie. Deze behandelingen worden door vrijwel alle patiënten uitstekend verdragen en hebben vrijwel geen bijwerkingen.

Radiotherapie (RT) wordt gebruikt bij de helft van alle patiënten met de diagnose kanker. RT is effectief in het verminderen van populaties van zeer proliferatieve cellen, een veel voorkomend kenmerk van kwaadaardige ziekten. RT wordt ook met succes gebruikt voor de behandeling van veel niet-kwaadaardige aandoeningen, waaronder hyperproliferatieve en inflammatoire aandoeningen. De RT-doses die nodig zijn voor deze niet-kwaadaardige aandoeningen zijn vaak veel kleiner en brengen een lichtere last van bijwerkingen met zich mee. Onlangs blijkt uit een aantal onderzoeken bij mensen en muizen dat bij hartfalen (HF) prolifererende macrofagen en fibroblasten belangrijke mediatoren zijn van collateraal weefselletsel en progressieve ziekte. Strategieën die deze zeer proliferatieve voorlopers in preklinische modellen wegnemen, verzwakken de kenmerken van de progressie van hartfalen.

In verschillende klinische onderzoeken en casusreeksen is aangetoond dat het gebruik van hoge doses stereotactische bestralingstherapie bij patiënten met hartritmestoornissen, met name ventriculaire tachycardie (VT), de aritmielast vermindert. In deze onderzoeken was een enkele dosis (25 Gy) niet-invasieve elektrofysiologisch geleide gelokaliseerde RT veilig, aanzienlijk verminderde VT, verbeterde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en verbeterde kwaliteit van leven (QOL) bij 50-70% van de patiënten met geen andere therapiemogelijkheden. De initiële hypothese voor dit effect was dat RT een litteken zou creëren, vergelijkbaar met de manier waarop invasieve kathetertherapieën worden gebruikt om aritmieën te ablateren. Latere mechanistische onderzoeken suggereren echter dat RT, in plaats van simpelweg littekens te veroorzaken in het beoogde weefsel, fysiologische veranderingen stimuleert, waaronder een verhoogd natriumkanaal (NaV1.5). en connexine-43 (Cx-43) expressie, waardoor de geleidingssnelheid in het hart toeneemt. Deze fysiologische veranderingen werden ook buiten de 25Gy-doelgebieden waargenomen, wat erop wijst dat kleinere stralingsdoses voldoende zijn om deze effecten te stimuleren. Retrospectieve analyse van de RT-dosimetrie van patiënten die voor VT werden behandeld, toonde aan dat 5 Gy een weerspiegeling was van de geschatte dosis voor het gehele hart die bij deze patiënten buiten het beoogde litteken werd ontvangen. Een recente hypothese postuleerde dat 5 Gy voldoende zou kunnen zijn om pro-geleidende eiwitten en signaalroutes op te reguleren en tegelijkertijd de cardiale remodellering te verzwakken via afnemende niveaus van macrofagen en fibroblasten; de belangrijkste proliferatieve voorlopers van ongunstige cardiale remodellering in veel modellen van hartletsel. Dit werd onderzocht in modellen voor hartfalen bij muizen, die aantoonden dat 5 Gy hartstraling afgegeven na letsel de nadelige cardiale remodellering verzwakte, de LVEF verbeterde, fibrose verminderde en de proliferatie van macrofagen en fibroblasten verminderde.

HYPOTHESE De combinatie van recente preklinische en klinische gegevens suggereert dat gelokaliseerde cardiale RT relatief veilig is en positieve geleidende en antiproliferatieve effecten heeft in het 'zieke' hart. In deze Fase 1-studie willen de onderzoekers de haalbaarheid en veiligheid van 5 Gy radiotherapie van het hele hart beoordelen in zes (6) ESHF-deelnemers met beperkte opties voor verdere medische therapie om hun ziekte onder controle te houden. De onderzoekers veronderstellen dat 5 Gy radiotherapie van het hele hart de LVEF kan verbeteren en de bloedmarkers van hartfalen en ontstekingen kan verlagen, waaronder B-type natriuretisch peptide (BNP), C-reactief proteïne (CRP) en troponinen, terwijl het ook een zeer aanvaardbare bijwerking heeft. profiel.