Koko sydämen sädehoito loppuvaiheen sydämen vajaatoiminnan hoitoon (ESHF-WHRT)

SYDÄMEN FAJATTAJAT Sydämen vajaatoiminta (HF) on heterogeeninen oireyhtymä, joka ilmenee verisuonten tukkeutumisesta ja/tai perifeerisestä hypoperfuusiosta sydämen rakenteellisten ja/tai toiminnallisten poikkeavuuksien taustalla. Ruuhkautumiseen liittyy yleensä hengenahdistusta, rasituksen sietokyvyn heikkenemistä ja turvotusta, kun taas hypoperfuusio johtaa pää-elinten toimintahäiriöihin. HF on suuri kansanterveysongelma, ja sen iästä riippuvan ilmaantuvuuden ja esiintyvyyden lisääntymisen vuoksi se on yksi johtavista vanhusten kuolinsyistä ja sairaalahoidosta. Maailmanlaajuisen elinajanodotteen pidentymisen ja viime vuosien HF:n hoidon parantumisen seurauksena niiden osallistujien osuus, jotka saavuttavat taudin pitkälle edenneen vaiheen, niin sanotun ESHF:n, kasvaa tasaisesti.

HF:lle on tunnusomaista sydämen rakenteen ja toiminnan heikkeneminen, joka sen pitkälle edenneissä vaiheissa johtaa sydämen minuuttitilavuuden vähenemiseen (hypoperfuusio) ja/tai nesteen kertymiseen (kongestioon). Aluksi sydämen minuuttitilavuus (CO) ylläpidetään Frank-Starling-mekanismin avulla LV-laajennuksella ja seinämän paksuuntumalla. Lopulta sydänlihaksen supistumiskyky heikkenee ja aivohalvaustilavuus (SV) pienenee. Kompensoiva sykkeen nousu (HR) voi aluksi auttaa ylläpitämään sydämen minuuttitilavuutta, mutta tämäkään ei lopulta pysty säilyttämään sykettä. Tällä hetkellä HF-potilaat luokitellaan useimmiten sydämen vajaatoiminnaksi, jossa on alentunut (HFrEF; LVEF <40 %), keskialueen (HFmrEF; LVEF 40-49 %) tai säilynyt ejektiofraktio (HFpEF; LVEF ≥50 %). Sydämen vajaatoiminnan neljä klassista hemodynaamista profiilia voidaan luokitella kaksi kertaa kahdessa matriisissa perustuen täyttöpaineisiin (ruuhkan olemassaolo tai puuttuminen) ja perfuusiotilanteesta (riittävä/riittämätön). Lisäksi New York Heart Association (NYHA) luokittelee potilaat oireiden esiintymisen tai puuttumisen perusteella levon ja fyysisen toiminnan aikana (kuva 2). ESHF-potilaat elävät tyypillisesti NYHA-luokissa III-IV ja hyvässä tasapainossa "märän ja lämpimän" välillä (ts. suhteellisen säilynyt perfuusio, mutta ruuhkainen) ja "märkä ja kylmä" (ts. alhainen perfuusio ja ruuhkainen) luokat.

Kaksi pääasiallista sydämen vajaatoiminnan patofysiologiaa välittävää reittiä ovat sympaattinen hermosto (SNS) ja reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS). Nämä järjestelmät ovat synnynnäisesti sukua, niillä on kyky edelleen aktivoida toisiaan ja johtaa lopulta krooniseen tilaan, jossa tehollinen verenkiertotilavuus on lisääntynyt. Ajan myötä sydänlihaksen muutokset johtavat heikentyneeseen vasteeseen näihin mukautumismekanismeihin, ja näin ollen sydämen minuuttitilavuus laskee. Ei ole yllättävää, että tärkeimmät HF-hoidot kohdistuvat näihin reitteihin. Ensisijaiset hoidot ovat koostuneet ACE:n estäjien (tai angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB), jos ne eivät siedä), beetasalpaajien (beetasalpaajien) ja mineralokortikoidireseptorin salpaajien (MRA:t) triadista, jotka on titrattu tavoiteannoksiin. Valitettavasti ESHF:ssä lääketieteellistä optimointia ei useinkaan siedetä pahenevan hypotension, hyperkalemian ja munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Usein on tarpeen pienentää annosta tai poistaa nämä hoidot, mikä on vakiintunut huonon ennusteen merkki. Kun ESHF on diagnosoitu, fokus kääntyy kohti optimaalisen terapeuttisen lähestymistavan määrittelyä vaihtoehtoineen, joihin kuuluvat ortotooppinen sydämensiirto (OHT), vasemman kammion apulaite (LVAD) ja/tai palliaatio. Viime kädessä tarvitaan usein näiden kolmen strategian yhdistelmää.

Vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF) pidetään yleisesti kliinisesti käyttökelpoisena fenotyyppimarkkerina, joka osoittaa taustalla olevia patofysiologisia mekanismeja ja herkkyyttä terapialle.

Loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta (ESHF) ilmenee vakavina ja usein hellittämättöminä oireina hengenahdistus, väsymys, vatsakipu ja lopulta sydämen kakeksia, johon liittyy munuaisten ja maksan toimintahäiriöitä, jotka usein vaikeuttavat prosessia. Toistuvat sairaalahoidot, sydämen rytmihäiriöt ja tavanomaisten HF-hoitojen intoleranssi ovat yleisiä taudin edetessä. Hallinto keskittyy oireiden hallintaan, saostuvien aineiden korjaamiseen, laukaisimien välttämiseen ja elämänlaadun (QOL) parantamiseen.

SÄTEILYHOITO Sädehoitoon kuuluu suurienergisten röntgensäteiden toimittaminen tarkasti kohteeseen mahdollisimman pienellä annoksella ympäröiviin kliinisiin kudoksiin. Sädehoidon tarkkuus edellyttää tehokasta potilaan immobilisointia, tarkkaa kohteen paikantamista sekä erittäin mukautettua dosimetriaa ja isotrooppista annospudotusta. Annoslaskelmat sisältävät algoritmeja, jotka ottavat huomioon kudosten heterogeenisuuden vaikutukset, ja hoidon tuottavat lineaariset kiihdyttimet on myös varustettu monilehtisillä kollimaattoreilla ja niissä voidaan käyttää useita ei-päällekkäisiä säteilysäteitä sekä intensiteettimoduloitua sädehoitoa maksimoidakseen hoidon tarkkuuden. tavoiteannoksen laskeutumista samalla kun minimoidaan ympäröivän elimen annos.

Sädehoitoa käytetään monissa pahanlaatuisissa ja hyvänlaatuisissa tiloissa erilaisilla annos- ja fraktiointimenetelmillä. Pahanlaatuisten sairauksien hoidossa palliatiivisessa ympäristössä sädehoitoa annetaan kivuliaille tai eteneville sairauskohdille erittäin fokusoidulla tavalla, mikä auttaa merkittävästi hallitsemaan kipua, paikallista etenemistä ja elämänlaatua. Tyypilliset annokset näille hoitotyypeille vaihtelevat, ja ne voidaan rajoittaa 8 Gy:ään yhdessä fraktiossa. Melkein kaikki potilaat sietävät näitä hoitoja erittäin hyvin ilman lähes mitään sivuvaikutuksia.

Sädehoitoa (RT) käyttää puolet kaikista syöpädiagnoosin saaneista potilaista. RT on tehokas erittäin proliferatiivisten solujen populaatioiden vähentämisessä, mikä on pahanlaatuisten sairauksien yleinen piirre. RT:tä käytetään myös menestyksekkäästi monien ei-pahanlaatuisten sairauksien, mukaan lukien hyperproliferatiivisten ja tulehdustilojen, hoitoon. Näihin ei-pahanlaatuisiin sairauksiin tarvittavat RT-annokset ovat usein paljon pienempiä ja niihin liittyy kevyempi haittavaikutusten taakka. Viime aikoina useat ihmisillä ja hiirillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että sydämen vajaatoiminnassa (HF) lisääntyvät makrofagit ja fibroblastit ovat merkittäviä välittäjiä sivukudosvauriossa ja etenevässä sairaudessa. Strategiat, jotka poistavat nämä erittäin proliferatiiviset prekursorit prekliinisissä malleissa, heikentävät sydämen vajaatoiminnan etenemisen piirteitä.

Suuriannoksisen stereotaktisen sädehoidon käytön potilailla, joilla on sydämen rytmihäiriöitä, erityisesti kammiotakykardiaa (VT), on osoitettu vähentävän rytmihäiriötaakkaa useissa ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja tapaussarjoissa. Näissä tutkimuksissa kerta-annos (25 Gy) ei-invasiivista, elektrofysiologisesti ohjattua paikallista RT:tä oli turvallinen, laski huomattavasti VT:tä, paransi vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF) ja paransi elämänlaatua (QOL) 50–70 %:lla potilaista, joilla oli muita terapiavaihtoehtoja ei ole. Alkuperäinen hypoteesi tälle vaikutukselle oli, että RT luo arven, samalla tavalla kuin invasiivisia katetrihoitoja käytetään rytmihäiriöiden poistamiseen. Myöhemmät mekanistiset tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että kohdekudoksen arpeutumisen sijaan RT stimuloi fysiologisia muutoksia, mukaan lukien lisääntynyt natriumkanava (NaV1.5). ja konneksiini-43:n (Cx-43) ilmentyminen, mikä lisää johtumisnopeutta sydämessä. Näitä fysiologisia muutoksia havaittiin myös 25Gy:n kohdealueiden ulkopuolella, mikä viittaa siihen, että pienemmät säteilyannokset riittävät stimuloimaan näitä vaikutuksia. VT-hoitoa saaneiden potilaiden RT-annoksen retrospektiivinen analyysi osoitti, että 5 Gy heijasti likimääräistä koko sydämen annosta, joka saatiin näillä potilailla kohteena olevan arven ulkopuolella. Äskettäinen hypoteesi olettaa, että 5 Gy voi olla riittävä lisäämään projohtavia proteiineja ja signalointireittejä samalla kun heikentävät sydämen uudelleenmuotoilua alentamalla makrofagien ja fibroblastien tasoja; sydämen haitallisen uudelleenmuodostumisen ensisijaiset proliferatiiviset prekursorit monissa sydänvauriomalleissa. Tätä tutkittiin hiiren sydämen vajaatoimintamalleilla, jotka osoittivat, että 5 Gy:n sydämen säteilyä vamman jälkeen heikensi sydämen haitallista uudelleenmuodostumista, paransi LVEF:ää, vähensi fibroosia ja vähensi makrofagien ja fibroblastien proliferaatiota.

HYPOTEESI Viimeaikaisten prekliinisten ja kliinisten tietojen yhdistelmä viittaa siihen, että paikallinen sydämen RT on suhteellisen turvallinen ja sillä on positiivisia johtavia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia "sairaassa" sydämessä. Tässä vaiheen 1 tutkimuksessa tutkijat pyrkivät arvioimaan 5 Gy:n koko sydämen sädehoidon toteutettavuutta ja turvallisuutta kuudessa (6) ESHF-potilaassa, joilla on rajoitetut mahdollisuudet jatkohoitoon sairauden hallitsemiseksi. Tutkijat olettavat, että 5 Gy:n koko sydämen sädehoito voi parantaa LVEF-arvoa ja vähentää sydämen vajaatoiminnan ja tulehduksen veren merkkiaineita, mukaan lukien B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP), C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja troponiinit, mutta sillä on myös erittäin siedettävä sivuvaikutus. profiili.