関節リウマチ患者の組織学的筋肉および皮膚生検の診断検査の精度により、線維筋痛症に関連する客観的な慢性広範囲疼痛現象が明らかになる

線維筋痛症の表現型判定および参照標準（CWPを併用したRA）による臨床紹介による検出のための筋生検と皮膚生検の両方の診断検査精度（感度と特異度）を決定する（すなわち、 2016 FM 基準を満たしています）。

背景 痛みは、関節リウマチ (RA) 患者の管理において大きな課題となっており、疾患活動性が低い患者であっても、この患者集団の約半数が影響を受けています。 1/3 が重大な痛みを報告しています。 複合 DAS-28 スコアは、RA 患者を日常的にモニタリングするための標準ツールとなっているため、患者の関節痛の病歴は、患者の全体的な評価に適用される VAS と圧痛関節数 (TJC) に影響を与えるため、非常に重要です。これは、最終的な DAS-28 スコアに最も大きな影響を与える単一の要因です。 ただし、TJC スコアは臨床的に定量化された炎症と常に関連しているわけではなく、線維筋痛症 (FM) に見られるように、中枢性疼痛メカニズムと関連している可能性があります。 FM は広範な痛みと圧痛を特徴とし、多くの場合、睡眠障害、疲労、認知障害、精神的苦痛、およびさまざまな臓器系からの複数の症状を伴います。 FM の有病率は、一般人口の 1 ～ 3% の間で変動します。 ただし、関節リウマチ患者の有病率は 12 ～ 17% であると報告されています。

痛みの感覚は、複数のプロセスの相互作用の産物です。 侵害受容器は、機械的、化学的、または熱的刺激を電気信号に変換し、脊髄の後角を通って脳幹およびより上位の皮質領域に伝達されます。 中水道周囲灰色物質 (PAG) と延髄吻側腹内側 (RVM) は、延髄後角への下行経路を通じて疼痛信号を調節します。 慢性疼痛状態では、侵害受容シグナル伝達の変化には、下行性疼痛調節経路の機能不全を伴う侵害受容ニューロンおよび上行性脊髄路の感作が関与している可能性があります。 炎症が存在しない場合、痛みの閾値の低下に伴う侵害受容シグナル伝達の変化は、RA患者のTJCが高いことの説明となる可能性があります。 FM を有する RA 患者は原発性 FM を有する患者と同様の訴えを持っているため、FM における以前の病理組織学的研究も含めて関連性がある。 FM患者に対していくつかの筋生検研究が行われていますが、結果は矛盾しています。 4つの研究では差異は見出されず、3つの研究では虚血に関連する変化が報告されており、FMと健康な対照から得られた筋生検の間の差異を報告している研究はほとんどありません。ただし、FM 筋に特徴的な病理は検出されていません。 現在、炎症性筋症を伴う筋生検の病理に関してはコンセンサスが存在していますが、以前のすべての研究が行われたときにはそうではありませんでした。 私たちの研究では、この方法を関節リウマチと線維筋痛症の患者からの筋生検に適用します。

多発性神経障害は自己免疫疾患に関連しています。 小線維性神経障害（SFN）がFMの痛みの一因である可能性が高いことを示す証拠があります。 皮膚生検では、SFN は表皮内神経線維密度 (IENFD) と関連しています。 それは組織学的に評価し、定量化することができます。 この技術は最近検証されました。 FMの合併の有無にかかわらず、RA患者に対して筋生検や皮膚生検研究は行われていない。

研究の質問と目的。 線維筋痛症の表現型判定および参照標準（つまり、2016 FM 基準を満たす）としての臨床紹介（CWP を併用した RA）による検出のための筋肉生検と皮膚生検の両方の感度と特異性を決定する。

仮説

1. FM を併発する RA 患者からの筋生検は、FM を伴わない RA 患者と比較して組織学的に異なります。
2. FM を併発する RA 患者からの皮膚生検は、FM を伴わない RA 患者と比較して、表皮内神経線維 (IENF) 密度の定量的組織学的評価に関して組織学的に異なります。

方法 方法: FM を伴う RA 患者は、エスビャウとオーデンセにあるリウマチ科の外来クリニックへの定期受診中に連続して招待されます。 署名された同意が得られた場合、患者は線維筋痛症の併発の基準を満たしているかどうか検査されます。 包含基準を満たしている場合（および除外基準がない場合（以下を参照））、筋肉および皮膚の生検および採血が行われます。 募集された研究参加者は全員、抗シトルリン化タンパク質抗体と免疫グロブリン M リウマチ因子 (ACPA/IgM-RF) の状態、D-ビタミンとクレアチンキナーゼ (CK) のレベル、血液中の筋炎抗体、圧痛と腫れのある関節によって臨床的に特徴付けられます。カウント（TJC および SJC）、健康評価アンケート障害指数ステータス（HAQ ステータス）、および急性期反応物（CRP）が測定されます。 さらに、患者の痛みと疲労の評価、ビジュアルアナログスケール（VAS）による全体的な評価、圧痛点評価（TP）、および1990年のFMのACR基準および2016年のFMの基準を満たすための検査が注目される。

さらに、寒冷昇圧試験、痛みの圧力閾値 (PPT) が m を超えています。咬筋とコンピューターによるカフ圧アルゴリズム (CPA) がすべての患者に実行されます (下記を参照)。 免疫状態の臨床評価と特徴付け、および痛みの測定は、筋肉および皮膚の生検の前に行われます。 登録は、25 人の RA 患者が FM 基準を満たすまで連続して行われ、したがって FM 基準を満たさない少なくとも 25 人 (最大 50 人の患者) が満たされます。

疼痛検査 疼痛検査: 線維筋痛症を併発する関節リウマチ患者では疼痛耐性と疼痛閾値が低いと考えられる、疼痛耐性と疼痛閾値を特徴付けるために、3 つの異なる疼痛検査が実行されます。

冷圧テスト: このテストでは、手を摂氏 1 ～ 6 度の水に浸します。 2 つの主要な尺度が導き出されます。疼痛閾値は、被験者が顕著な痛みを示した時間として定義され、疼痛耐性は、冷水にさらされてから、痛みを感じたため被験者が水から手を引くまでの経過時間として定義されます。 。

疼痛圧力閾値 (PPT): このテストでは、顎の筋肉に圧力を増加させます。 被験者が顕著な痛みを示すまで加えられる圧力が、痛みの閾値を定義します。

コンピューター化されたカフ圧力アルゴリズム (CPA): 圧迫による痛みの感度は下腿で測定されます。 このセットアップには、空気圧式止血帯カフ、コンピューター制御のコンプレッサー、電子 10 cm ビジュアル アナログ スケール (VAS) が含まれています。 二重室織物止血帯（VBM Medizintechnik GmbH、ズルツ、ドイツ）を使用して圧力をかけます。 測定は、患者が仰臥位で利き側を向いた状態で行われます。 すべての測定では、1.0kPa/秒の圧縮率が使用されます。 痛みの合計による偏りを最小限に抑えるために、すべての測定は 5 分の時間間隔で実行されます (刺激は 3 回繰り返されます)。 痛みの閾値は、継続的に上昇する圧力を加えたときの被験者の最初の痛みの感覚におけるカフの圧力として定義されます (単位 kPa)。 疼痛耐性は、圧力刺激によって引き起こされる最悪の耐えられる痛みのため、患者が圧力をオフにしたときのカフの圧力として定義されます (単位 kPa)。

適格基準：2010年のRA基準を満たす既知のRA患者。

参加基準 18 歳以上。RA 患者。

除外基準 アルコール乱用、車椅子使用者、日常生活に個人的な援助を必要とする患者。 過去 6 週間以内にグルココルチコイドによる投薬を受けている。 関節リウマチ以外の全身性自己免疫疾患、跛行または虚血性安静時痛によって現れる末梢血管疾患、神経障害、および糖尿病の診断。 異常なTSHレベルを持つ患者。

生検

1. 骨格筋の長さ 5 mm、幅 3 mm の切開生検は、炎症、神経因性関与の兆候、ジストロフィーの兆候、およびミオパチーに関して顕微鏡によって評価されます。 各グループの患者の割合（FM を伴う RA と FM を伴わない RA）を、筋線維、血管ドメイン、結合組織、および炎症に関して比較します。 筋病理学者は筋生検を評価しますが、臨床情報はすべて盲検です。
2. 3 mm パンチスキン生検は、IENFD 密度に関して評価されます。 各グループの患者の割合（FM を伴う RA と FM を伴わない RA）を比較します。 皮膚生検を評価する研究者は、すべての臨床情報を知らされていません。

インデックス検査: 線維筋痛症を併発する RA 患者を識別する能力に関して、2 つの異なる検査が検査されます。

指標検査 #1 (筋生検): すべての患者から 2 回の生検が必要になります。 各グループの患者の割合（FMを伴うRAと伴わないRA）を、筋線維、血管ドメイン、結合組織および炎症（ノンパラメトリック検定）に関して比較します。 疾患の明確な組織学的徴候に関しては国際的なコンセンサスが存在しており、したがって二分化は実行可能かつ適切である。

指標検査 #2 (皮膚生検): 右足首から 10 cm 近位の 3 mm パンチ皮膚生検が IENFD 密度に関して評価されます。 各グループの患者の割合（FM を伴う RA と FM を伴わない RA）が比較されます（ノンパラメトリック検定）。

検査 #1 (筋生検) 陽性カットオフの定義と理論的根拠: 筋病理学者は筋生検を評価し、検査結果は国際的な合意に従って、二分法、病理学的、または非病理学的として報告されます。

検査 #2 (皮膚生検) 陽性カットオフの定義と理論的根拠: 皮膚生検は、表皮内神経線維密度 (IENFD) に関して評価されます。 スケールは連続的で、2 つのグループの中央値 (RA +/- FM) が比較されます。 IENFD は、正常範囲の 95% パーセンタイルを外れた値に従って異常とみなされます。

参照標準陽性カットオフの定義とその理論的根拠: 参照標準は、FM の 2016 基準を満たすものです。 カットオフは二分法です。 患者は基準を満たしているか、満たしていないかのどちらかです。

テストを実行および読み取りする担当者のトレーニングと専門知識:

2 人の経験豊富な筋肉病理学者が筋生検を評価しますが、すべての臨床情報は知らされていません。 2人の経験豊富なリウマチ専門医が筋肉と皮膚の生検を実施します。 皮膚生検を評価する研究者は、すべての臨床情報を知らされておらず、この分野では豊富な経験を持っています。

統計的方法 検出力とサンプル サイズの考慮事項: この患者グループではこれまでに他の研究が実施されていないため、正式な検出力の計算は実行できませんでした。 筋肉病理学者に必要と思われる生検の回数を尋ねたところ、RA-FM グループでは 25 回で十分 (そしてまだ実行可能) と考えられました。 診断精度の推定と比較：筋生検については、2×2表を用いて感度、特異度、陽性的中率を計算します。

皮膚生検に関しては、2 つのグループの中央値 (RA +/- FM) が比較され、対応のない t 検定が統計計算に適用されます。 P 値 < 0.05 は有意とみなされます。 IENFDに関する年齢および性別による95パーセンタイルから逸脱する値は異常と定義されます。 感度、特異度、および陽性的中率は、2 x 2 の表を使用して計算されます。

不定指数検査または参照標準結果の取り扱い: 筋生検検査の結果は二分法です。 両方の筋肉病理学者が不確定な結果を評価し、合意を形成します。 最終的な結果は病理学的に「はい/いいえ」になります。 皮膚生検では、表皮内神経線維密度 (IENFD) を測定します。 スケールは連続的で、2 つのグループの中央値 (RA +/- FM) が比較されます。 価値のカットは正常と異常を分けます。不確定なテスト結果はあり得ません。

インデックス検査および参照標準に関する欠落データの処理: インデックスが実行されない場合、患者は研究から除外されます。