Pöytäkirja nivelreumapotilaiden histologisten lihas- ja ihobiopsioiden diagnostisen testin tarkkuuteen, joka paljastaa tavoitteellisen kroonisen laajalle levinneen fibromyalgiaan liittyvän kipuilmiön

Sekä lihas- että ihobiopsioiden diagnostisen testin tarkkuuden (herkkyys ja spesifisyys) määrittämiseksi fibromyalgian fenotyypin määrittämiseksi ja kliinisen lähetteen havaitsemiseksi (RA ja samanaikainen CWP) vertailustandardina (ts. vuoden 2016 FM-kriteerien täyttyminen).

Tausta Kipu on valtava haaste nivelreumapotilaiden hoidossa, ja se vaikuttaa noin puoleen tästä potilaspopulaatiosta, jopa potilailla, joilla on alhainen sairausaktiivisuus. 1/3 raportoi merkittävästä kivusta. Koska yhdistetystä DAS-28-pisteestä on tullut vakiotyökalu nivelreumapotilaiden päivittäisessä seurannassa, potilaan nivelkipuhistoria on erittäin tärkeä, koska se vaikuttaa potilaan kokonaisarvioinnissa käytettävään VAS-arvoon ja arkisten nivelten lukumäärään (TJC). on yksittäinen tekijä, jolla on suurin vaikutus lopulliseen DAS-28-pisteeseen. TJC-pistemäärä ei kuitenkaan aina liity kliinisesti kvantitatiiviseen tulehdukseen, vaan se voi liittyä keskuskipumekanismeihin, kuten fibromyalgiassa (FM) havaitaan. FM:lle on ominaista laajalle levinnyt kipu ja arkuus, johon usein liittyy unihäiriöitä, väsymystä, kognitiivista heikkenemistä, emotionaalista ahdistusta ja useita eri elinjärjestelmien oireita. FM:n esiintyvyys vaihtelee 1-3 prosentin välillä koko väestöstä. Kuitenkin nivelreumapotilailla esiintyvyyden on raportoitu olevan 12-17 %.

Kivun tunne on useiden prosessien vuorovaikutuksen tuote. Nosiseptorit muuttavat mekaanisia, kemiallisia tai lämpöärsykkeitä sähköisiksi signaaleiksi, jotka välittyvät selkäytimen selkäytimen kautta aivorunkoon ja korkeammille aivokuoren alueille. Periaqueductal harmaa aine (PAG) ja rostral ventromedial medulla (RVM) moduloivat kipusignaalia laskeutuvien reittien kautta ydinytimen selkäsarveen. Kroonisissa kiputiloissa nosiseptiivisen signaloinnin muutoksiin voi liittyä nosiseptiivisten hermosolujen ja nousevien selkäydinteiden herkistymistä, johon liittyy laskevien kipua moduloivien reittien toimintahäiriö. Muutokset nosiseptiivisessä signaloinnissa kipukynnysten alentamisen kanssa voivat olla selitys nivelreumapotilaiden korkealle TJC:lle, jos tulehdusta ei ole. Koska RA-potilailla, joilla on FM, on samanlaisia ​​valituksia kuin potilailla, joilla on primaarinen FM, aiemmat FM:n histopatologiset tutkimukset ovat merkityksellisiä. FM-potilailla on tehty useita lihasbiopsiatutkimuksia ristiriitaisin tuloksin. Neljässä tutkimuksessa ei havaittu eroja, kolmessa tutkimuksessa kerrotaan iskemiaan liittyvistä muutoksista, ja muutamat tutkimukset raportoivat eroista FM:stä ja terveistä kontrolleista saatujen lihasbiopsioiden välillä; FM-lihasten patognomonista patologiaa ei kuitenkaan ole havaittu. Nykyään vallitsee yksimielisyys patologiasta lihasbiopsioissa, joissa on tulehduksellinen myopatia, mikä ei ollut tilanne, kun kaikki aikaisemmat tutkimukset suoritettiin. Tutkimuksessamme käytämme tätä menetelmää nivelreumaa ja fibromyalgiaa sairastavien potilaiden lihasbiopsioista.

Polyneuropatia liittyy autoimmuunisairauksiin. Todisteet viittaavat siihen, että pienkuituneuropatia (SFN) todennäköisesti myötävaikuttaa kipuun FM:ssä. Ihobiopsioissa SFN liittyy intraepidermaaliseen hermokuitutiheyteen (IENFD). Se voidaan arvioida histologisesti ja kvantifioida. Tekniikka on hiljattain validoitu. Lihas- tai ihobiopsiatutkimusta ei ole tehty nivelreumapotilaille, joilla on samanaikainen FM tai ei.

Tutkimuskysymys ja tavoite. Sekä lihas- että ihobiopsioiden herkkyyden ja spesifisyyden määrittäminen fibromyalgian fenotyypin määrittämiseksi ja kliinisen lähetteen (RA ja samanaikainen CWP) havaitseminen vertailustandardina (eli vuoden 2016 FM-kriteerien täyttyminen).

Hypoteesit

1. Lihasbiopsiat nivelreumapotilailta, joilla on samanaikainen FM, ovat histologisesti erilaisia ​​verrattuna RA-potilaisiin, joilla ei ole FM:tä.
2. Ihobiopsiat nivelreumapotilailta, joilla on samanaikainen FM, ovat histologisesti erilaisia ​​intraepidermaalisen hermosäikeiden (IENF) tiheyden kvantitatiivisessa histologisessa arvioinnissa verrattuna RA-potilaisiin, joilla ei ole FM:tä.

MENETELMÄT Menetelmät: RA-potilaat, joilla on FM, kutsutaan peräkkäin heidän säännöllisten vierailujensa aikana Esbjergin ja Odensen reumatologian poliklinikoihin. Kun allekirjoitettu suostumus on annettu, potilaat tutkitaan samanaikaisen fibromyalgian kriteerien täyttymisen varalta. Jos ne täyttävät sisällyttämiskriteerit (ja poissulkemiskriteerien puuttuminen (katso alla)), heille tehdään lihas- ja ihobiopsia ja verinäyte. Kaikille rekrytoiduille tutkimukseen osallistuneille on kliinisesti tunnusomaista anti-sitrullinoitunut proteiinivasta-aine ja immunoglobuliini M -reumatekijä (ACPA/IgM-RF) -status, D-vitamiini- ja kreatiinikinaasien (CK) taso ja myosiittivasta-aineet veressä, arat ja turvonneet nivelet. lasketaan (TJC ja SJC), terveysarviointikyselylomakkeen vammaisuusindeksin tila (HAQ-status) ja akuutin vaiheen reaktantti (CRP). Lisäksi huomioidaan potilaiden arvio kivusta ja väsymyksestä, globaali arviointi visuaalisilla analogisilla asteikoilla (VAS), herkkyyspisteen arviointi (TP) ja tutkimus vuoden 1990 ACR-kriteerien FM- ja vuoden 2016 FM-kriteerien täyttymisestä.

Lisäksi kylmäpainetesti, kipupainekynnys (PPT) yli m. purentalaite ja tietokoneistettu mansetinpainealgometria (CPA) suoritetaan kaikille potilaille (katso alla). Immunologisen tilan ja kipumittausten kliininen arviointi ja karakterisointi suoritetaan ennen lihas- ja ihobiopsiaa. Ilmoittautuminen tehdään peräkkäin, kunnes 25 nivelreumapotilasta täyttää FM-kriteerit, ja siten vähintään 25 (- enintään 50 potilasta), jotka eivät täytä FM-kriteerejä, täyttyvät.

Kiputesti Kiputesti: Kivun sietokyvyn ja kipukynnyksen karakterisoimiseksi tehdään kolme erilaista kiputestiä, joiden oletetaan olevan alhaisempi nivelreumapotilailla, joilla on samanaikainen fibromyalgia.

Kylmäpainekoe: Tässä testissä käsi upotetaan veteen, jonka lämpötila on 1-6 celsiusastetta. Kaksi päämittaria on johdettu: Kipukynnys määritellään ajaksi, jolloin tutkittava osoittaa havaittavaa kipua, ja kivunsieto määritellään ajaksi, joka on kulunut kylmälle vedelle altistumisesta siihen pisteeseen, jossa koehenkilö vetää kätensä vedestä tuntemansa kivun vuoksi. .

Kipupainekynnys (PPT): Tässä testissä leuan lihakseen kohdistetaan kasvavaa painetta. Paine, jota käytetään, kunnes kohde osoittaa havaittavaa kipua, määrittää kipukynnyksen.

Tietokoneistettu mansetin painealgometria (CPA): Painekipuherkkyys määritetään säärestä. Kokoonpano sisältää pneumaattisen kiristysnauhan, tietokoneistetun kompressorin ja elektronisen 10 cm:n visuaalisen analogisen vaa'an (VAS). Kaksikammioiset TourniquetCuffs-tekstiilit (VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Saksa) käytetään paineena. Mittaukset suoritetaan potilaan ollessa makuuasennossa ja potilaan hallitsevalla puolella. Kaikissa mittauksissa käytetään puristusnopeutta 1,0 kPa/s. Kivun summauksen aiheuttaman harhan minimoimiseksi kaikki mittaukset suoritetaan 5 minuutin välein (ärsyke toistetaan kolme kertaa). Kipukynnys määritellään mansetin paineeksi, kun koehenkilö tuntee ensimmäisen kivun, kun hän käyttää jatkuvasti nousevaa painetta (yksikkö kPa). Kivunsietokyky määritellään mansetin paineeksi, kun potilas katkaisee paineen painestimulaation aiheuttaman pahimman siedettävän kivun vuoksi (yksikkö kPa).

Kelpoisuusehdot: Potilaat, joilla on tiedossa oleva nivelreuma ja jotka täyttävät nivelreuman vuoden 2010 kriteerit.

Osallistumiskriteerit Ikä vähintään 18. RA-potilas.

Poissulkemiskriteerit Alkoholin väärinkäyttö, pyörätuolin käyttäjät ja potilaat, jotka tarvitsevat henkilökohtaista apua päivittäisissä toimissa. Lääkitys glukokortikoidilla viimeisen 6 viikon aikana. Diagnoosi muusta systeemisestä autoimmuunisairaudesta kuin nivelreumasta, perifeerisesta verisuonisairaudesta, joka ilmenee rappeutumisesta tai iskeemisestä lepokivusta, neuropatiasta ja diabeteksesta. Potilaat, joilla on epänormaaleja TSH-tasoja.

Biopsiat

1. Viiden mm pitkiä ja 3 mm leveitä luurankolihasten viiltobiopsioita arvioidaan mikroskoopilla tulehduksen, neurogeenisen osallisuuden merkkien, dystrofian merkkien ja myopatian suhteen. Potilaiden osuutta kussakin ryhmässä (RA kanssa ja ilman FM) verrataan lihassyiden, verisuonialueen, sidekudoksen ja tulehduksen suhteen. Lihaspatologi arvioi lihaskoepalat ja on sokea näkemään kaikki kliiniset tiedot.
2. 3 mm:n lävistysnahobiopsiat arvioidaan IENFD-tiheyden suhteen. Potilaiden osuutta kussakin ryhmässä (RA kanssa ja ilman FM) verrataan. Ihobiopsioita arvioiva tutkija on sokea näkemään kaikki kliiniset tiedot.

Indeksitesti: Tutkitaan kahta eri testiä, jotka koskevat niiden kykyä tunnistaa nivelreumapotilaita, joilla on samanaikainen fibromyalgia.

Indeksitesti #1 (lihaskoepsia): Jokaiselta potilaalta tarvitaan kaksi biopsiaa. Potilaiden osuutta kussakin ryhmässä (RA kanssa ja ilman FM) verrataan koskien: lihassyyt, verisuonialue, sidekudos ja tulehdus (ei-parametriset testit). Kansainvälinen yksimielisyys vallitsee taudin selkeistä histologisista merkeistä, ja siksi dikotomisointi on mahdollista ja merkityksellistä.

Indeksitesti #2 (ihobiopsia): 3 mm:n lyönti-ihobiopsiat 10 cm:n läheisyydessä oikeasta nilkasta arvioidaan IENFD-tiheyden suhteen. Potilaiden osuutta kussakin ryhmässä (RA kanssa ja ilman FM) verrataan (ei-parametrinen testi).

Testin #1 (lihasbiopsia) positiivisuuden raja-arvojen määritelmä ja perustelut: Lihaspatologit arvioivat lihaskoepalat, ja testitulokset raportoidaan kaksijakoisiksi, patologisiksi tai ei-patologisina kansainvälisen konsensuksen mukaan.

Testin nro 2 (ihobiopsia) positiivisuuden raja-arvojen määritelmä ja perustelut: Ihobiopsiat arvioidaan intradermaalisen hermokuitutiheyden (IENFD) suhteen. Asteikko on jatkuva, ja kahden ryhmän mediaaniarvoja (RA +/- FM) verrataan. IENFD:tä pidetään epänormaalina normaalialueen 95 %:n prosenttipisteen ulkopuolella olevien arvojen mukaan.

Viitestandardin positiivisuuden raja-arvojen määritelmä ja perustelut: Vertailustandardi on FM:n vuoden 2016 kriteerien täyttyminen. Leikkaukset ovat kaksijakoisia. Potilaat joko täyttävät kriteerit tai eivät.

Testejä suorittavien ja lukevien henkilöiden koulutus ja asiantuntemus:

Kaksi erittäin kokenutta lihaspatologia arvioi lihaskoepalat ja on sokeutunut kaikelle kliiniselle tiedolle. Kaksi kokenutta reumatologia tekee lihas- ja ihobiopsiat. Ihobiopsioita arvioiva tutkija on sokeutunut kaikelle kliiniselle tiedolle ja on alalta erittäin kokenut.

Tilastolliset menetelmät Tehoa ja otoskokoa koskevat näkökohdat: Tässä potilasryhmässä ei ole aiemmin tehty muuta tutkimusta, joten virallista teholaskentaa ei voitu tehdä. Lihaspatologeilta kysyttiin, kuinka monta biopsiaa he pitivät tarpeellisina, ja 25 RA-FM-ryhmässä katsottiin riittäväksi (ja silti mahdolliseksi). Diagnostisen tarkkuuden arviointi ja vertailu: Lihasbiopsioiden osalta herkkyys, spesifisyys ja positiivinen ennustearvo lasketaan käyttämällä kaksi kertaa kaksi taulukkoa.

Ihobiopsioiden osalta verrataan kahden ryhmän mediaaniarvoja (RA +/- FM) ja tilastolliseen laskemiseen käytetään paritonta t-testiä. P-arvo < 0,05 katsotaan merkitseväksi. Arvot, jotka poikkeavat 95 persentiileistä iän ja sukupuolen mukaan koskien IENFD:tä, määritellään epänormaaleiksi. Herkkyys, spesifisyys ja positiivinen ennustearvo lasketaan käyttämällä kaksi kertaa kaksi taulukkoa.

Määrittämättömän indeksitestin tai vertailustandardin tulosten käsittely: Lihasbiopsian testitulokset ovat kaksijakoisia. Molemmat lihaspatologit arvioivat epämääräisiä tuloksia ja pääsevät yksimielisyyteen. Lopputulos on patologisesti kyllä/ei. Ihobiopsia mittaa intraepidermaalisen hermokuitutiheyden (IENFD). Asteikko on jatkuva, ja kahden ryhmän mediaaniarvoja (RA +/- FM) verrataan. Arvon leikkaus erottaa normaalin epänormaalista; epämääräinen testitulos ei ole mahdollinen.

Puuttuvien tietojen käsittely indeksitestistä ja vertailustandardista: Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos indeksiä ei suoriteta.