섬유근통과 관련된 객관적인 만성 광범위 통증 현상을 드러내는 류마티스 관절염 환자의 조직학적 근육 및 피부 생검의 진단 테스트 정확도를 위한 프로토콜

섬유근육통 표현형 분석 및 참조 표준(CWP가 동반된 RA)을 기준으로 임상 의뢰(RA)에 의한 검출을 위한 근육 및 피부 생검의 진단 테스트 정확도(민감도 및 특이성)를 결정합니다(예: 2016 FM 기준 충족).

배경 통증은 류마티스 관절염(RA) 환자 관리에 큰 어려움을 야기하며, 질병 활성도가 낮은 환자에서도 이 환자 집단의 약 절반에 영향을 미칩니다. 1/3은 심각한 통증을 보고합니다. 복합 DAS-28 점수가 일상생활에서 RA 환자를 모니터링하기 위한 표준 도구가 되면서 환자의 관절통 병력은 환자 종합 평가에 적용되는 VAS와 압통 관절 수(TJC)에 영향을 미치기 때문에 매우 중요합니다. 최종 DAS-28 점수에 가장 큰 영향을 미치는 단일 요소입니다. 그러나 TJC 점수는 항상 임상적으로 정량화된 염증과 연관되지는 않지만 섬유근통(FM)에서 볼 수 있듯이 중추 통증 메커니즘과 연관될 수 있습니다. FM은 광범위한 통증과 압통을 특징으로 하며 종종 수면 장애, 피로, 인지 장애, 정서적 고통 및 다양한 기관 시스템의 여러 증상을 동반합니다. FM의 유병률은 일반 인구의 1~3% 사이입니다. 그러나 RA 환자 중 유병률은 12~17%로 보고되고 있다.

통증의 감각은 여러 과정의 상호작용의 산물입니다. 통각수용기는 기계적, 화학적 또는 열적 자극을 전기 신호로 변환하여 척수의 등쪽뿔을 통해 뇌간 및 상위 피질 영역으로 전달됩니다. 수도관 주위 회색 물질(PAG)과 입쪽 복내측 수질(RVM)은 수질의 등쪽 뿔로 내려가는 경로를 통해 통증 신호를 조절합니다. 만성 통증 상태에서 통각 신호 전달의 변화에는 하행 통증 조절 경로의 기능 장애와 함께 통각 뉴런 및 상행 척수의 감작이 포함될 수 있습니다. 통증 역치의 저하와 함께 통각 신호 전달의 변화는 염증이 존재하지 않는 경우 RA 환자의 높은 TJC에 대한 설명이 될 수 있습니다. FM이 있는 RA 환자는 원발성 FM 환자와 유사한 불만을 갖고 있으므로 FM에 대한 이전 조직병리학 연구를 포함하여 관련이 있습니다. FM 환자에 대해 여러 근육 생검 연구가 수행되어 상충되는 결과가 나타났습니다. 4개 연구에서는 차이점이 발견되지 않았고, 3개 연구에서는 허혈과 관련된 변화가 보고되었으며, FM과 건강한 대조군에서 얻은 근육 생검 간의 차이가 보고된 연구는 거의 없습니다. 그러나 FM 근육에서는 병리학적 병리가 발견되지 않았습니다. 오늘날 염증성 근육병증이 있는 근육 생검의 병리학에 관한 합의가 존재합니다. 이는 이전의 모든 연구가 수행되었을 때는 그렇지 않았습니다. 우리 연구에서는 이 방법을 RA 및 섬유근육통 환자의 근육 생검에 적용합니다.

다발신경병증은 자가면역질환과 관련이 있습니다. 증거에 따르면 소섬유 신경병증(SFN)이 FM의 통증에 기여할 가능성이 높습니다. 피부 생검에서 SFN은 표피내 신경 섬유 밀도(IENFD)와 연관되어 있습니다. 조직학적으로 평가하고 정량화할 수 있습니다. 이 기술은 최근에 검증되었습니다. FM이 있거나 없는 RA 환자에 대해 근육 또는 피부 생검 연구는 수행되지 않았습니다.

연구 질문과 목표. 참조 표준(즉, 2016 FM 기준 충족)으로서 임상 의뢰(CWP가 동반된 RA)에 의한 섬유근통 표현형 분석 및 검출을 위한 근육 및 피부 생검의 민감도와 특이성을 결정합니다.

가설

1. FM이 동반된 RA 환자의 근육 생검은 FM이 없는 RA 환자와 비교하여 조직학적으로 다릅니다.
2. FM이 동반된 RA 환자의 피부 생검은 FM이 없는 RA 환자와 비교하여 표피내 신경 섬유(IENF) 밀도의 정량적 조직학적 평가와 관련하여 조직학적으로 다릅니다.

방법 방법: FM이 있는 RA 환자는 Esbjerg 및 Odense에 있는 류마티스 외래 진료소를 정기적으로 방문하는 동안 연속적으로 초대됩니다. 서명된 동의가 이루어지면 환자는 동반된 섬유근육통에 대한 기준을 충족하는지 검사하게 됩니다. 포함 기준을 충족하는 경우(및 제외 기준이 없는 경우(아래 참조)) 근육 및 피부 생검과 혈액 샘플링을 받게 됩니다. 모집된 연구 참가자는 모두 항시트룰린화 단백질 항체 및 면역글로불린 M 류마티스 인자(ACPA/IgM-RF) 상태, D-비타민 및 크레아틴 키나제(CK) 수준, 혈액, 압통 및 부종 관절의 근염 항체를 임상적으로 특성화하게 됩니다. 카운트(TJC 및 SJC), 건강 평가 설문지 장애 지수 상태(HAQ-상태) 및 급성기 반응물(CRP)이 측정됩니다. 또한 환자의 통증 및 피로 평가, 시각적 아날로그 척도(VAS)에 의한 종합적 평가, 압통점 평가(TP), FM에 대한 1990년 ACR 기준 및 FM에 대한 2016년 기준 충족 여부에 대한 검사가 기록됩니다.

또한, 냉압력 테스트, 통증압력 역치(PPT)는 m 이상입니다. 교근 및 컴퓨터 커프 압력 알고리즘(CPA)은 모든 환자에게 수행됩니다(아래 참조). 근육 및 피부 생검 이전에 면역학 상태 및 통증 측정의 임상적 평가 및 특성화를 수행합니다. 25명의 RA 환자가 FM 기준을 충족할 때까지 연속적으로 등록이 이루어지므로 FM 기준을 충족하지 않는 최소 25명(~최대 50명의 환자)이 충족됩니다.

통증 테스트 통증 테스트: 섬유근육통이 동반된 RA 환자에서 더 낮은 것으로 추정되는 통증 내성 및 통증 역치를 특성화하기 위해 세 가지 다른 통증 테스트가 수행됩니다.

냉압 테스트: 이 테스트에서는 섭씨 1~6도의 물에 손을 담급니다. 두 가지 주요 척도가 도출됩니다. 통증 역치는 피험자가 눈에 띄는 통증을 나타내는 시간으로 정의되고, 통증 내성은 찬물에 노출된 후 통증이 느껴지기 때문에 피험자가 물에서 손을 빼는 지점까지의 경과 시간으로 정의됩니다. .

통증압력역치(PPT): 이 테스트에서는 턱 근육에 점점 더 큰 압력이 가해집니다. 대상이 눈에 띄는 통증을 나타낼 때까지 가해지는 압력이 통증 역치를 정의합니다.

컴퓨터 커프 압력 알고리즘(CPA): 압력 통증 민감도는 다리 아래쪽에서 결정됩니다. 설정에는 공압 지혈대 커프, 컴퓨터 압축기 및 전자 10cm VAS(시각 아날로그 척도)가 포함됩니다. 압력을 가하기 위해 이중 챔버 직물 TourniquetCuffs(VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany)를 사용합니다. 측정은 환자를 바로 누운 자세와 환자가 주로 사용하는 쪽에서 실시합니다. 모든 측정에서 1.0kPa/sec의 압축률이 사용됩니다. 통증 합산으로 인한 편향을 최소화하기 위해 모든 측정은 5분 간격으로 실시됩니다(자극은 3회 반복). 통증 역치는 지속적으로 증가하는 압력(단위 kPa)을 적용할 때 피험자가 처음으로 통증을 느낄 때 커프의 압력으로 정의됩니다. 통증 내성은 압력 자극으로 인해 견딜 수 있는 최악의 통증으로 인해 환자가 압력을 끌 때 커프의 압력으로 정의됩니다(단위 kPa).

적격성 기준: 2010년 RA 기준을 충족하는 알려진 RA 환자.

포함 기준 연령은 18세 이상입니다. RA 환자.

제외 기준 알코올 남용, 휠체어 사용자 및 일상 활동에 개인적인 도움이 필요한 환자. 지난 6주 이내에 글루코코르티코이드를 사용한 약물. RA 이외의 전신 자가면역 질환, 파행 또는 허혈성 휴식 통증으로 나타나는 말초 혈관 질환, 신경병증 및 당뇨병의 진단. TSH 수치가 비정상인 환자.

생검

1. 골격근의 길이 5mm, 너비 3mm 절개 생검은 염증, 신경성 침범 징후, 이영양증 징후 및 근병증과 관련하여 현미경으로 평가됩니다. 각 그룹(FM 유무에 관계없이 RA)의 환자 비율은 근육 섬유, 혈관 영역, 결합 조직 및 염증과 관련하여 비교됩니다. 근육 병리학자는 근육 생검을 평가할 것이며 모든 임상 정보를 보지 못합니다.
2. 3mm 펀치 피부 생검은 IENFD 밀도와 관련하여 평가됩니다. 각 그룹(FM이 있거나 없는 RA)의 환자 비율을 비교할 것입니다. 피부 생검을 평가하는 연구자는 모든 임상 정보를 보지 못합니다.

지표 테스트: 섬유근육통이 동반된 RA 환자를 식별하는 능력과 관련하여 두 가지 다른 테스트를 검사합니다.

지표 테스트 #1(근육 생검): 모든 환자로부터 두 번의 생검이 필요합니다. 각 그룹(FM이 있거나 없는 RA)의 환자 비율은 근육 섬유, 혈관 영역, 결합 조직 및 염증(비모수적 테스트)과 관련하여 비교됩니다. 질병의 명확한 조직학적 징후에 관한 국제적 합의가 존재하므로 이분법화가 가능하고 관련성이 있습니다.

지표 테스트 #2(피부 생검): 오른쪽 발목에서 10cm 근위부에 3mm 펀치 피부 생검을 IENFD 밀도와 관련하여 평가합니다. 각 그룹(FM이 있거나 없는 RA)의 환자 비율이 비교됩니다(비모수적 테스트).

테스트 #1(근육 생검) 양성 기준의 정의 및 근거: 근육 병리학자는 근육 생검을 평가하고 테스트 결과는 국제적 합의에 따라 이분법적, 병리적 또는 비병리적으로 보고됩니다.

테스트 #2(피부 생검) 양성 기준에 대한 정의 및 근거: 피부 생검은 표피 내 신경 섬유 밀도(IENFD)와 관련하여 평가됩니다. 척도는 연속적이며 두 그룹(RA +/- FM)의 중앙값을 비교합니다. IENFD는 정상 범위의 95% 백분위수를 벗어난 값에 따라 비정상으로 간주됩니다.

참조 표준 양성 기준치의 정의 및 이론적 근거: 참조 표준은 FM에 대한 2016년 기준을 충족합니다. 컷오프는 이분법적입니다. 환자는 기준을 충족하거나 그렇지 않습니다.

테스트를 실행하고 판독하는 사람의 교육 및 전문 지식:

경험이 풍부한 두 명의 근육 병리학자가 근육 생검을 평가하고 모든 임상 정보를 보지 못하게 됩니다. 두 명의 숙련된 류마티스 전문의가 근육 및 피부 생검을 실시합니다. 피부 생검을 평가하는 연구자는 모든 임상 정보를 알지 못하며 현장 경험이 풍부합니다.

통계적 방법 검정력 및 표본 크기 고려 사항: 이 환자 그룹에 대해 이전에 다른 연구가 수행되지 않았으므로 공식적인 검정력 계산을 수행할 수 없습니다. 근육병리학자들은 얼마나 많은 생검이 필요하다고 생각하는지 물었고, RA-FM 그룹의 25회는 충분하다고 간주되었습니다(여전히 실행 가능함). 진단 정확도 추정 및 비교: 근육 생검과 관련하여 민감도, 특이도 및 양성 예측 값은 2x2 테이블을 사용하여 계산됩니다.

피부 생검과 관련하여 두 그룹(RA +/- FM)의 중앙값을 비교하고 통계 계산을 위해 짝이 없는 t-검정을 적용합니다. P값 < 0.05는 유의미한 것으로 간주됩니다. IENFD는 연령, 성별에 따라 95백분위수를 벗어나는 값을 비정상으로 정의한다. 민감도, 특이도 및 양성 예측 값은 2개의 테이블을 2번 곱하여 계산됩니다.

불확실한 지표 테스트 또는 참조 표준 결과 처리: 근육 생검 테스트 결과는 이분법적입니다. 두 근육 병리학자는 불확실한 결과를 평가하고 합의를 이룰 것입니다. 최종 결과는 병리학적으로 예/아니오입니다. 피부 생검은 표피 내 신경 섬유 밀도(IENFD)를 측정합니다. 척도는 연속적이며 두 그룹의 중앙값(RA +/- FM)을 비교합니다. 가치의 삭감은 정상과 비정상을 구분합니다. 불확실한 테스트 결과는 불가능합니다.

지표 테스트 및 참조 표준에서 누락된 데이터 처리: 지표가 수행되지 않으면 환자는 연구에서 제외됩니다.