Protocol voor een diagnostische testnauwkeurigheid van histologische spier- en huidbiopten van patiënten met reumatoïde artritis die objectieve chronische, wijdverbreide pijnfenomenen gerelateerd aan fibromyalgie onthullen

Om de diagnostische testnauwkeurigheid (de gevoeligheid en specificiteit) van zowel spier- als huidbiopten voor fibromyalgiefenotypering en detectie door klinische verwijzing (RA met gelijktijdige CWP) te bepalen als referentiestandaard (d.w.z. voldoen aan de FM-criteria van 2016).

Achtergrond Pijn vormt een enorme uitdaging bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis (RA). Ongeveer de helft van deze patiëntenpopulatie treft pijn, zelfs bij patiënten met een lage ziekteactiviteit. 1/3 rapporteert aanzienlijke pijn. Omdat de samengestelde DAS-28-score het standaardinstrument is geworden voor het monitoren van RA-patiënten in de dagelijkse routine, is de geschiedenis van gewrichtspijn van de patiënt van groot belang, omdat deze van invloed is op de VAS die wordt toegepast voor de globale beoordeling van de patiënt en op het aantal pijnlijke gewrichten (TJC), dat is de enige factor met de grootste impact op de uiteindelijke DAS-28-score. De TJC-score is echter niet altijd geassocieerd met klinisch gekwantificeerde ontstekingen, maar kan in verband worden gebracht met centrale pijnmechanismen, zoals te zien is bij fibromyalgie (FM). FM wordt gekenmerkt door wijdverbreide pijn en gevoeligheid, vaak gepaard gaand met verstoorde slaap, vermoeidheid, cognitieve stoornissen, emotionele problemen en meerdere symptomen van verschillende orgaansystemen. De prevalentie van FM varieert tussen 1-3 procent in de algemene bevolking. Onder patiënten met RA bedraagt ​​de prevalentie echter 12-17%.

Het gevoel van pijn is een product van de interactie van meerdere processen. Nociceptoren zetten mechanische, chemische of thermische stimuli om in elektrische signalen, die via de dorsale hoorn van het ruggenmerg naar de hersenstam en hogere corticale gebieden worden verzonden. De periaqueductale grijze substantie (PAG) en de rostrale ventromediale medulla (RVM) moduleren het pijnsignaal via dalende paden naar de dorsale hoorn van de medulla. Bij chronische pijn kunnen veranderingen in de nociceptieve signalering gepaard gaan met sensibilisatie van nociceptieve neuronen en stijgende ruggengraatkanalen, vergezeld van disfunctie van dalende pijnmodulerende routes. Veranderingen in nociceptieve signalering met verlaging van pijndrempels zouden een verklaring kunnen zijn voor een hoge TJC bij RA-patiënten als er geen ontsteking aanwezig is. Omdat RA-patiënten met FM vergelijkbare klachten hebben als patiënten met primaire FM, is het opnemen van eerdere histopathologische onderzoeken naar FM relevant. Er zijn verschillende spierbiopsiestudies uitgevoerd bij FM-patiënten met tegenstrijdige resultaten. Vier onderzoeken vonden geen verschillen, drie onderzoeken rapporteren veranderingen die verband houden met ischemie, en weinig onderzoeken rapporteren verschillen tussen spierbiopten verkregen van FM en gezonde controles; er is echter geen pathognomonische pathologie in de FM-spieren gedetecteerd. Tegenwoordig bestaat er consensus over de pathologie van spierbiopten met inflammatoire myopathie, wat niet het geval was toen alle eerdere onderzoeken werden uitgevoerd. In onze studie passen we deze methode toe op spierbiopten van patiënten met RA en fibromyalgie.

Polyneuropathie wordt geassocieerd met auto-immuunziekten. Er zijn aanwijzingen dat dunnevezelneuropathie (SFN) waarschijnlijk bijdraagt ​​aan de pijn bij FM. Bij huidbiopten wordt SFN geassocieerd met intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD). Het kan histologisch worden geëvalueerd en gekwantificeerd. De techniek is onlangs gevalideerd. Er is geen onderzoek naar spier- of huidbiopten uitgevoerd bij RA-patiënten met of zonder gelijktijdige FM.

Onderzoeksvraag en doel. Het bepalen van de gevoeligheid en specificiteit van zowel spier- als huidbiopten voor fenotypering en detectie van fibromyalgie door klinische verwijzing (RA met gelijktijdige CWP) als referentiestandaard (d.w.z. voldoen aan de FM-criteria van 2016).

Hypotheses

1. Spierbiopten van RA-patiënten met gelijktijdige FM zijn histologisch verschillend vergeleken met RA-patiënten zonder FM.
2. Huidbiopten van RA-patiënten met gelijktijdige FM zijn histologisch verschillend wat betreft de kwantitatieve histologische evaluatie van de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENF) vergeleken met RA-patiënten zonder FM.

METHODEN Methoden: RA-patiënten met FM zullen achtereenvolgens worden uitgenodigd tijdens hun reguliere bezoeken aan de poliklinieken voor Reumatologie in Esbjerg en Odense. Wanneer ondertekende toestemming is gegeven, zullen patiënten worden onderzocht op het voldoen aan de criteria voor gelijktijdige fibromyalgie. Als ze aan de inclusiecriteria voldoen (en als er geen uitsluitingscriteria zijn (zie hieronder)), zullen ze een spier- en huidbiopsie en bloedafname ondergaan. De gerekruteerde studiedeelnemers zullen allemaal klinisch worden gekarakteriseerd door anti-gecitrullineerde eiwit-antilichamen en immunoglobuline M reumatoïde factor (ACPA/IgM-RF)-status, D-vitamine- en creatinekinasen (CK)-niveau en myositis-antilichamen in het bloed, gevoelige en gezwollen gewrichten tellingen (TJC en SJC), de gezondheidsbeoordelingsvragenlijst, de invaliditeitsindexstatus (HAQ-status) en de acute fase-reactant (CRP) zullen worden gemeten. Bovendien zullen de evaluatie van pijn en vermoeidheid door patiënten, een globale beoordeling door visuele analoge schalen (VAS), tender point evaluatie (TP) en onderzoek naar de vervulling van de ACR-criteria uit 1990 voor FM en de criteria uit 2016 voor FM worden genoteerd.

Verder is de koude-pressortest, pijndrukdrempel (PPT) boven m. kauwspieren en computergestuurde manchetdrukalgometrie (CPA) zullen bij alle patiënten worden uitgevoerd (zie hieronder). De klinische evaluatie en karakterisering van de immunologische status en pijnmetingen worden uitgevoerd vóór spier- en huidbiopten. Inschrijving zal opeenvolgend plaatsvinden totdat 25 RA-patiënten voldoen aan de FM-criteria, en er dus aan ten minste 25 (- maximaal 50 patiënten) wordt voldaan die niet aan de FM-criteria voldoen.

Pijntest Pijntest: Er worden drie verschillende pijntesten uitgevoerd om de pijntolerantie en pijndrempel te karakteriseren, waarvan wordt aangenomen dat deze lager is bij RA-patiënten met gelijktijdige fibromyalgie.

Koudedruktest: Bij deze test wordt de hand ondergedompeld in water met een temperatuur van 1-6 graden Celsius. Er worden twee hoofdmetingen afgeleid: De pijndrempel wordt gedefinieerd als de tijd waarop de proefpersoon merkbare pijn aangeeft en de pijntolerantie wordt gedefinieerd als de verstreken tijd vanaf blootstelling aan koud water tot het punt waarop de proefpersoon de hand uit het water trekt vanwege de gevoelde pijn. .

Pijndrukdrempel (PPT): Bij deze test wordt een toenemende druk uitgeoefend op de spier in de kaak. De druk die wordt uitgeoefend totdat de proefpersoon merkbare pijn aangeeft, definieert de pijndrempel.

Computergestuurde manchetdrukalgometrie (CPA): De gevoeligheid voor drukpijn wordt bepaald op het onderbeen. De opstelling omvat een pneumatische tourniquetmanchet, een computergestuurde compressor en een elektronische visueel-analoge schaal (VAS) van 10 cm. Dubbelkamerige textiel TourniquetCuffs (VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Duitsland) worden toegepast voor druk. Metingen worden uitgevoerd met de patiënt in rugligging en aan de dominante zijde van de patiënt. Bij alle metingen wordt een compressiesnelheid van 1,0 kPa/sec gebruikt. Om bias als gevolg van de optelling van pijn te minimaliseren, worden alle metingen uitgevoerd met een tijdsinterval van 5 minuten (de stimulus wordt drie keer herhaald). De pijndrempel wordt gedefinieerd als de druk van de manchet bij het eerste pijngevoel van de patiënt bij het uitoefenen van een voortdurend stijgende druk (eenheid kPa). Pijntolerantie wordt gedefinieerd als de druk van de manchet wanneer de patiënt de druk uitschakelt vanwege de ergst verdraagbare pijn veroorzaakt door drukstimulatie (eenheid kPa).

Geschiktheidscriteria: Patiënten met bekende RA die voldoen aan de criteria van 2010 voor RA.

Inclusiecriteria Leeftijd gelijk aan of ouder dan 18. RA-patiënt.

Uitsluitingscriteria Alcoholmisbruik, rolstoelgebruikers en patiënten die persoonlijke hulp nodig hebben bij dagelijkse activiteiten. Medicatie met glucocorticoïden in de afgelopen 6 weken. Een diagnose van een andere systemische auto-immuunziekte dan RA, perifere vasculaire ziekte die zich manifesteert door claudicatio of ischemische rustpijn, neuropathie en diabetes. Patiënten met abnormale TSH-waarden.

Biopsieën

1. Vijf mm lange en 3 mm brede incisiebiopten van skeletspieren zullen door middel van microscopie worden beoordeeld op ontsteking, tekenen van neurogene betrokkenheid, tekenen van dystrofie en myopathie. Het aandeel patiënten in elke groep (RA met en zonder FM) zal worden vergeleken wat betreft spiervezels, het vasculaire domein, bindweefsel en ontsteking. Een spierpatholoog beoordeelt de spierbiopten en is blind voor alle klinische informatie.
2. Huidbiopten van 3 mm zullen worden geëvalueerd met betrekking tot de IENFD-dichtheid. Het aandeel patiënten in elke groep (RA met en zonder FM) zal worden vergeleken. De onderzoeker die de huidbiopten evalueert, is blind voor alle klinische informatie.

Indextest: Er zullen twee verschillende tests worden onderzocht op hun vermogen om RA-patiënten met gelijktijdige fibromyalgie te identificeren.

Indextest nr. 1 (spierbiopsie): Er zijn twee biopsieën van elke patiënt nodig. Het aandeel patiënten in elke groep (RA met en zonder FM) zal worden vergeleken op het gebied van: spiervezels, het vasculaire domein, bindweefsel en ontstekingen (niet-parametrische tests). Er bestaat internationale consensus over duidelijke histologische tekenen van ziekte en daarom is dichotomisering haalbaar en relevant.

Indextest nr. 2 (huidbiopsie): huidbiopten van 3 mm op 10 cm proximaal van de rechterenkel zullen worden geëvalueerd met betrekking tot de IENFD-dichtheid. Het aandeel patiënten in elke groep (RA met en zonder FM) zal worden vergeleken (niet-parametrische test).

Definitie van en reden voor test #1 (spierbiopsie) positiviteitsgrenzen: De spierpathologen evalueren de spierbiopten en de testresultaten zullen worden gerapporteerd als dichotoom, pathologisch of niet-pathologisch volgens de internationale consensus.

Definitie van en reden voor test nr. 2 (huidbiopsie) positiviteitsgrenzen: Huidbiopten zullen worden geëvalueerd met betrekking tot de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD). De schaal is continu en de mediaanwaarden in de twee groepen (RA +/- FM) worden vergeleken. IENFD wordt als abnormaal beschouwd op basis van waarden buiten het 95% percentiel van het normale bereik.

Definitie van en reden voor de positiviteitslimieten van de referentiestandaard: De referentiestandaard is de vervulling van de 2016-criteria voor FM. De bezuinigingen zijn dichotoom. Patiënten voldoen aan de criteria, of niet.

Opleiding en expertise van de personen die de tests uitvoeren en lezen:

Twee zeer ervaren spierpathologen zullen de spierbiopten beoordelen en blind zijn voor alle klinische informatie. Twee ervaren reumatologen zullen de spier- en huidbiopten uitvoeren. De onderzoeker die de huidbiopten evalueert, is blind voor alle klinische informatie en heeft veel ervaring op dit gebied.

Statistische methoden Overwegingen over power en steekproefomvang: Er is niet eerder een ander onderzoek bij deze patiëntengroep uitgevoerd, dus er kon geen formele powerberekening worden uitgevoerd. Aan spierpathologen werd gevraagd hoeveel biopsieën zij nodig achtten, en 25 in de RA-FM-groep werd voldoende geacht (en nog steeds haalbaar). Schatting en vergelijking van diagnostische nauwkeurigheid: Wat betreft spierbiopten zullen de gevoeligheid, specificiteit en positief voorspellende waarde worden berekend met behulp van twee maal twee tabellen.

Wat huidbiopten betreft, zullen de mediaanwaarden in de twee groepen (RA +/- FM) worden vergeleken, en zal een ongepaarde t-test worden toegepast voor statistische berekeningen. P-waarde < 0,05 wordt als significant beschouwd. Waarden die afwijken van de 95 percentielen op basis van leeftijd en geslacht met betrekking tot IENFD worden als abnormaal gedefinieerd. Gevoeligheid, specificiteit en positief voorspellende waarde worden berekend met behulp van twee maal twee tabellen.

Omgaan met onbepaalde indextest- of referentiestandaardresultaten: De testresultaten van spierbiopten zijn dichotoom. Beide spierpathologen zullen onbepaalde resultaten evalueren en een consensus bereiken. Het eindresultaat zal pathologisch ja/nee zijn. De huidbiopten meten de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD). De schaal is continu en de mediaanwaarden van de twee groepen (RA +/- FM) worden vergeleken. Waardeverlaging scheidt normaal van abnormaal; er zal geen onbepaald testresultaat mogelijk zijn.

Omgaan met ontbrekende gegevens over de indextest en referentiestandaard: Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als de index niet wordt uitgevoerd.