Protocole pour un test de diagnostic précis des biopsies histologiques musculaires et cutanées de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde révélant des phénomènes de douleur chronique généralisés objectifs liés à la fibromyalgie

Déterminer l'exactitude des tests diagnostiques (la sensibilité et la spécificité) des biopsies musculaires et cutanées pour le phénotypage de la fibromyalgie et la détection par référence clinique (RA avec CWP concomitante) comme norme de référence (c'est-à-dire satisfaction des critères FM 2016).

Contexte La douleur pose un énorme défi dans la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), touchant environ la moitié de cette population de patients, même chez les patients présentant une faible activité de la maladie. 1/3 rapporte une douleur importante. Le score composite DAS-28 étant devenu l'outil standard de suivi quotidien des patients atteints de PR, les antécédents de douleurs articulaires du patient sont d'une grande importance car ils influencent l'EVA appliquée pour l'évaluation globale du patient et le nombre d'articulations douloureuses (TJC), qui est le facteur ayant le plus grand impact sur le score final du DAS-28. Cependant, le score TJC n’est pas toujours associé à une inflammation cliniquement quantifiée mais peut être associé à des mécanismes centraux de la douleur, comme on le voit dans la fibromyalgie (FM). La FM se caractérise par une douleur et une sensibilité généralisées, souvent accompagnées de troubles du sommeil, de fatigue, de troubles cognitifs, de détresse émotionnelle et de multiples symptômes provenant de divers systèmes organiques. La prévalence de la FM varie entre 1 et 3 pour cent dans la population générale. Cependant, parmi les patients atteints de PR, la prévalence serait de 12 à 17 %.

La sensation de douleur est le produit de l’interaction de plusieurs processus. Les nocicepteurs transforment les stimuli mécaniques, chimiques ou thermiques en signaux électriques, qui sont transmis par la corne dorsale de la moelle épinière jusqu'au tronc cérébral et aux zones corticales supérieures. La substance grise périaqueducale (PAG) et la moelle ventromédiale rostrale (RVM) modulent le signal de douleur par des voies descendantes jusqu'à la corne dorsale de la moelle. Dans les états de douleur chronique, les modifications de la signalisation nociceptive peuvent impliquer une sensibilisation des neurones nociceptifs et des voies rachidiennes ascendantes accompagnée d'un dysfonctionnement des voies de modulation de la douleur descendante. Des modifications de la signalisation nociceptive accompagnées d’un abaissement des seuils de douleur pourraient expliquer un TJC élevé chez les patients atteints de PR en l’absence d’inflammation. Étant donné que les patients atteints de PR et de FM présentent des plaintes similaires à celles des patients atteints de FM primaire, l'inclusion d'études histopathologiques antérieures sur la FM est pertinente. Plusieurs études de biopsie musculaire ont été réalisées sur des patients atteints de FM avec des résultats contradictoires. Quatre études n'ont trouvé aucune différence, trois études rapportent des changements associés à l'ischémie et peu d'études rapportent des différences entre les biopsies musculaires obtenues à partir de FM et de témoins sains ; cependant, aucune pathologie pathognomonique dans les muscles FM n'a été détectée. Il existe aujourd’hui un consensus sur la pathologie des biopsies musculaires avec myopathie inflammatoire, ce qui n’était pas le cas lors de toutes les études antérieures. Dans notre étude, nous appliquons cette méthode aux biopsies musculaires de patients atteints de PR et de fibromyalgie.

La polyneuropathie est associée aux maladies auto-immunes. Les preuves suggèrent que la neuropathie des petites fibres (SFN) est susceptible de contribuer à la douleur liée à la FM. Dans les biopsies cutanées, le SFN est associé à la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD). Elle peut être évaluée histologiquement et quantifiée. La technique a été récemment validée. Aucune étude de biopsie musculaire ou cutanée n'a été réalisée chez des patients atteints de PR avec ou sans FM concomitante.

Question et objectif de recherche. Déterminer la sensibilité et la spécificité des biopsies musculaires et cutanées pour le phénotypage de la fibromyalgie et la détection par référence clinique (RA avec CWP concomitant) comme norme de référence (c'est-à-dire le respect des critères FM de 2016).

Hypothèses

1. Les biopsies musculaires des patients atteints de PR avec FM concomitante sont histologiquement différentes de celles des patients atteints de PR sans FM.
2. Les biopsies cutanées des patients atteints de PR avec FM concomitante sont histologiquement différentes en ce qui concerne l'évaluation histologique quantitative de la densité des fibres nerveuses intraépidermiques (IENF) par rapport aux patients PR sans FM.

MÉTHODES Méthodes : Les patients atteints de PR avec FM seront invités consécutivement lors de leurs visites régulières aux cliniques ambulatoires de rhumatologie d'Esbjerg et d'Odense. Une fois le consentement signé donné, les patients seront examinés pour vérifier le respect des critères de fibromyalgie concomitante. S'ils satisfont aux critères d'inclusion (et à l'absence de critères d'exclusion (voir ci-dessous)), ils subiront une biopsie musculaire et cutanée et un prélèvement sanguin. Les participants à l'étude recrutés seront tous caractérisés cliniquement par le statut des anticorps anti-protéine citrullinée et du facteur rhumatoïde d'immunoglobuline M (ACPA/IgM-RF), le taux de vitamine D et de créatine kinases (CK) et les anticorps contre la myosite dans le sang, les articulations sensibles et enflées. (TJC et SJC), le statut de l'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de la santé (statut HAQ) et le réactif de phase aiguë (CRP) seront mesurés. De plus, l'évaluation de la douleur et de la fatigue par les patients, une évaluation globale par échelles visuelles analogiques (EVA), évaluation du point sensible (TP) et examen pour le respect des critères ACR 1990 pour la FM et les critères 2016 pour la FM seront notés.

De plus, le test de pression à froid, seuil de pression douloureuse (PPT) supérieur à m. un masséter et une algométrie informatisée de pression du brassard (CPA) seront effectués chez tous les patients (voir ci-dessous). L'évaluation clinique et la caractérisation du statut immunologique et les mesures de la douleur sont effectuées avant les biopsies musculaires et cutanées. L'inscription se fera consécutivement jusqu'à ce que 25 patients atteints de PR remplissent les critères de FM, et ainsi, au moins 25 (- maximum 50 patients) ne remplissant pas les critères de FM sont remplis.

Test de douleur Test de douleur : Trois tests de douleur différents sont effectués afin de caractériser la tolérance à la douleur et le seuil de douleur, qui sont supposés être plus bas chez les patients atteints de PR présentant une fibromyalgie concomitante.

Test de pression à froid : Dans ce test, la main est immergée dans de l’eau à une température de 1 à 6 degrés Celsius. Deux mesures principales sont dérivées : le seuil de douleur est défini comme le moment où le sujet indique une douleur perceptible et la tolérance à la douleur est définie comme le temps écoulé depuis l'exposition à l'eau froide jusqu'au moment où le sujet retire la main de l'eau en raison de la douleur ressentie. .

Seuil de pression douloureuse (PPT) : Dans ce test, une pression croissante est appliquée sur le muscle de la mâchoire. La pression appliquée jusqu'à ce que le sujet indique une douleur perceptible définit le seuil de douleur.

Algométrie informatisée de pression du brassard (CPA) : la sensibilité à la douleur à la pression est déterminée au niveau du bas de la jambe. L'installation comprend un brassard de garrot pneumatique, un compresseur informatisé et une échelle visuelle analogique (EVA) électronique de 10 cm. Des TourniquetCuffs textiles à double chambre (VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Allemagne) sont appliqués pour la pression. Les mesures sont effectuées avec le patient en décubitus dorsal et du côté dominant du patient. Pour toutes les mesures, un taux de compression de 1,0 kPa/s est utilisé. Pour minimiser les biais dus à la sommation de la douleur, toutes les mesures sont effectuées avec un intervalle de temps de 5 minutes (le stimulus est répété trois fois). Le seuil de douleur est défini comme la pression du brassard lors de la première sensation de douleur du sujet lors de l'application d'une pression en constante augmentation (unité kPa). La tolérance à la douleur est définie comme la pression du brassard lorsque le patient arrête la pression en raison de la pire douleur tolérable provoquée par la stimulation par la pression (unité kPa).

Critères d'éligibilité : Patients atteints de PR connue satisfaisant aux critères de 2010 pour la PR.

Critères d'inclusion Âge égal ou supérieur à 18 ans. Patient PR.

Critères d'exclusion Abus d'alcool, utilisateurs de fauteuils roulants et patients qui ont besoin d'une assistance personnelle pour leurs activités quotidiennes. Médicaments à base de glucocorticoïdes au cours des 6 dernières semaines. Un diagnostic d'une maladie auto-immune systémique autre que la PR, une maladie vasculaire périphérique se manifestant par une claudication ou des douleurs ischémiques au repos, une neuropathie et un diabète. Patients présentant des taux de TSH anormaux.

Biopsies

1. Des biopsies par incision de cinq mm de long et 3 mm de largeur du muscle squelettique seront évaluées par microscopie concernant l'inflammation, les signes d'atteinte neurogène, les signes de dystrophie et de myopathie. La proportion de patients dans chaque groupe (PR avec et sans FM) sera comparée en ce qui concerne les fibres musculaires, le domaine vasculaire, le tissu conjonctif et l'inflammation. Un pathologiste musculaire évaluera les biopsies musculaires et ne connaît pas toutes les informations cliniques.
2. Les biopsies cutanées au punch de 3 mm seront évaluées en fonction de la densité de l'IENFD. La proportion de patients dans chaque groupe (PR avec et sans FM) sera comparée. L'investigateur évaluant les biopsies cutanées ne connaît pas toutes les informations cliniques.

Test index : deux tests différents seront examinés concernant leur capacité à identifier les patients atteints de PR avec fibromyalgie concomitante.

Test index n°1 (biopsie musculaire) : Deux biopsies de chaque patient seront nécessaires. La proportion de patients dans chaque groupe (PR avec et sans FM) sera comparée concernant : les fibres musculaires, le domaine vasculaire, le tissu conjonctif et l'inflammation (tests non paramétriques). Il existe un consensus international concernant les signes histologiques clairs de la maladie et la dichotomisation est donc réalisable et pertinente.

Test d'index n°2 (biopsie cutanée) : des biopsies cutanées au punch de 3 mm à 10 cm proximale de la cheville droite seront évaluées en fonction de la densité de l'IENFD. La proportion de patients dans chaque groupe (PR avec et sans FM) sera comparée (test non paramétrique).

Définition et justification des seuils de positivité du test n° 1 (biopsie musculaire) : Les pathologistes musculaires évaluent les biopsies musculaires et les résultats des tests seront rapportés comme dichotomiques, pathologiques ou non pathologiques selon le consensus international.

Définition et justification des seuils de positivité du test n°2 (biopsie cutanée) : les biopsies cutanées seront évaluées en fonction de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD). L'échelle est continue et les valeurs médianes des deux groupes (RA +/- FM) seront comparées. IENFD sera considéré comme anormal selon les valeurs en dehors du centile de 95 % de la plage normale.

Définition et justification des seuils de positivité des normes de référence : La norme de référence est le respect des critères de 2016 pour la FM. Les coupures sont dichotomiques. Soit les patients remplissent les critères, soit ils ne le remplissent pas.

Formation et expertise des personnes exécutant et lisant les tests :

Deux pathologistes musculaires hautement expérimentés évalueront les biopsies musculaires et ne connaîtront pas toutes les informations cliniques. Deux rhumatologues expérimentés réaliseront les biopsies musculaires et cutanées. L'investigateur évaluant les biopsies cutanées ne connaît pas toutes les informations cliniques et possède une grande expérience dans le domaine.

Méthodes statistiques Considérations relatives à la puissance et à la taille de l'échantillon : Aucune autre étude n'a été réalisée auparavant dans ce groupe de patients, donc aucun calcul formel de puissance n'a pu être effectué. Il a été demandé aux pathologistes musculaires combien de biopsies ils jugeaient nécessaires, et 25 dans le groupe RA-FM ont été considérées comme suffisantes (et toujours réalisables). Estimation et comparaison de la précision du diagnostic : concernant les biopsies musculaires, la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive seront calculées à l'aide de deux fois deux tableaux.

Concernant les biopsies cutanées, les valeurs médianes des deux groupes (RA +/- FM) seront comparées et un test t non apparié sera appliqué pour le calcul statistique. La valeur P <0,05 sera considérée comme significative. Les valeurs s'écartant des 95 centiles selon l'âge et le sexe concernant l'IENFD sont définies comme anormales. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive seront calculées à l'aide de deux fois deux tableaux.

Traitement des résultats indéterminés des tests d'index ou des standards de référence : Les résultats des tests de biopsies musculaires sont dichotomiques. Les deux pathologistes musculaires évalueront les résultats indéterminés et parviendront à un consensus. Le résultat final sera pathologiquement oui/non. Les biopsies cutanées mesurent la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD). L'échelle est continue et les valeurs médianes des deux groupes (RA +/- FM) seront comparées. La coupure de valeur sépare le normal de l'anormal ; aucun résultat de test indéterminé ne sera possible.

Gestion des données manquantes sur le test d'index et l'étalon de référence : les patients seront exclus de l'étude si l'index n'est pas effectué.