IBDにおけるうつ病に対するミルタザピンの試験 (MDIBD)

背景：

うつ病は炎症性腸疾患（IBD）患者に非常に蔓延しており、IBDの転帰不良と関連しています。 四環系抗うつ薬であるミルタザピンは、腸の運動性に対する影響が最小限であるため、IBD に対して特に有望です。制吐効果があります。腸からよく吸収され、性機能障害のリスクは低いです。 しかし、ミルタザピンは IBD 患者に対して試験されたことはありません。

標的：

IBD患者のうつ病の治療のために、通常の治療に加えてミルタザピンとプラセボの試験を実施することが可能かどうかをテストし、その後の多施設共同無作為化試験の設計に情報を提供する。対照試験（RCT）。

目的:

研究の主な目的は、成人IBD患者のうつ病に対するミルタザピン+通常治療（TAU）と対応するプラセボ+TAUの最終試験の実現可能性をテストすることです。 この研究では次のことが行われます。

1. 採用率、定着率、遵守率を確立する
2. 治療アドヒアランスと定性的面接を使用して受容性を測定する
3. 完全な試験で使用する変数を測定するための評価方法と手順をテストする

4. 医療サービスの利用を含む医療経済データ収集の実現可能性をテストする

   研究デザイン:

   この研究は、並行グループによる 1:1 の実行可能性ランダム化比較試験 (RCT) です。 参加者は、2つの治療群（ミルタザピン+通常治療（TAU）または対応するプラセボ+TAU）のいずれかに無作為に割り付けられ、無作為化後、ベースライン、4週間、8週間、12週間後に測定を完了します。 盲検治療は12週間続き、その後2～3週間かけて用量を徐々に減らしていきます。 治療後の追跡調査は、無作為化の16週間後に行われます。

   募集：

   外来消化器科サービスにおいて、クローン病または潰瘍性大腸炎と診断され、臨床ノートで確認された 18 歳以上の患者は、臨床ケアの一環として患者健康質問票-9 (PHQ-9) を使用してうつ病のスクリーニングを受けます。 少なくとも中等度のうつ病（PHQ-9で10以上）の患者の場合、臨床チームは研究チームと連絡を取るために患者の許可を求めます。 潜在的に適格であるとみなされる人は、研究チームのメンバーによるスクリーニング評価に招待されます。 最終的な研究への参加と同意は研究チームのメンバーによって行われます。

   介入の割り当て:

   参加者は、コンピューターで生成されたランダム化スケジュールに従って、ミルタザピンまたはプラセボのいずれかにランダムに割り当てられます。このスケジュールでは、診断（クローン病または潰瘍性大腸炎）と出生時に割り当てられた性別（男性）によって階層化された、さまざまな順列ブロック設計が使用されます。 /女性）。 ブロックサイズは公開されません。 参加者は、Web ベースのオンラインランダム化システムを使用して臨床チームによってランダム化されます。

   目隠し:

   参加者や研究者は治療の割り当てについて知らされません。 ミルタザピン/プラセボの不透明なオーバーカプセル化によって盲検化が維持されます。 臨床転帰に関する評価は、治療の割り当てを知らない評価者によって行われます。 統計分析計画の最初のバージョンが署名された後、治験統計学者は盲目ではなくなります。

   介入：

   半数（n=38）は無作為にミルタザピンによる12週間の治療を受け、過剰カプセル化により盲検化される。 開始用量は30mgを毎晩1回(ON)、これがうつ病の最小治療用量です。 ミルタザピンによる治療は、患者が国民保健サービス（NHS）または民間療法サービスを通じて利用を希望する心理療法である通常の治療に加えて行われます。 患者と評価者は、12 週間の治療期間中、治療の割り当てについて知らされないままになります。 抗うつ薬のほとんどの利益は治療開始後最初の 2 週間以内に得られ、抗うつ薬の治験では 12 週間が標準的な治療期間です。

   ミルタザピン 30mg を夜間に 4 週間服用した後、うつ病症状のクイックインベントリ-16 を使用して臨床反応を評価します。 英国精神薬理学協会の臨床ガイドラインに従って、ベースラインから臨床的改善が 20% 未満の場合、用量は夜間 45mg に増量されます。

   残りの半分 (n=38) は、乳糖が充填された対応するカプセルである対応するプラセボにランダムに割り当てられます。 プラセボによる治療は、患者がNHSサービスまたは民間療法サービスを通じて利用を希望する心理療法である通常の治療に加えて行われます。 プラセボ 1 カプセルを夜に 4 週間摂取した後、うつ病症状のクイック インベントリ-16 を使用して臨床反応を評価します。 ベースラインから臨床的改善が 20% 未満の場合、用量は夜間 2 カプセルに増量されます。

   ケアの継続性:

   研究者は、治験への参加終了後、一般開業医（GP）を通じて参加者にミルタザピンの継続を希望するかどうか尋ねます。 治験後に治療を継続したくない場合、参加者は減量して治療を中止することができます。

   併用薬:

   参加者は治験中に他の抗うつ薬を開始しないことに同意するものとします。 研究者らはまた、今後12週間以内にIBD治療の変更が計画または予想される参加者を除外する予定だ。 研究者は、この期間中に、IBD、メンタルヘルス、または痛み（強オピオイドまたは弱オピオイド）のための併用薬を記録します。

   治療中止のルール:

   個々の参加者が以下のいずれかを発症した場合、治療は中止されます。

   • 活発な自殺願望。
   • 妊娠
   • 研究者が治療中止を必要と判断した重篤な有害事象（SAE）、重篤な有害反応（SAR）、または予期せぬ重篤な有害反応（USAR）。

   治療が中止された場合でも、患者の転帰が継続して収集されるようあらゆる努力が払われます。

   出金:

   参加者は、理由の如何を問わず、いつでも研究から撤退する権利を有します。 研究者はまた、併発疾患、有害事象、プロトコールや治療の不遵守、または管理上の理由が発生した場合には、参加者を研究から撤退する権利を有します。 参加者が介入を中止した場合、患者の許可を得て追跡データを取得し続ける努力が払われます。

   ベースラインで収集された測定値:

   社会人口統計学的変数: 年齢、性別、民族、職業ステータス、教育期間、婚姻状況、現在の雇用状況、喫煙状況。

   精神病歴：以前のうつ病または不安症のエピソード、投薬歴、以前の心理療法および精神医学的併存疾患。

   IBD変数: IBD診断、モントリオール分類を使用した疾患タイプ、IBD期間、現在/以前の投薬、現在の鎮痛、瘻孔の有無、現在のストーマ(人工肛門造設術、回腸瘻造設術、空腸瘻造設術)、現在または以前の非経口栄養または静脈内輸液サポート、過去の手術と過去 2 年間の IBD 再燃の数。

   人体測定: 直接参加する参加者の身長と体重。

   主な実現可能性の成果:

   これらについては、別の場所で詳しく説明されています。

   二次アウトカム (ベースライン、無作為化後 4 週間、8 週間、12 週間、および 16 週間):

   参加者は、主要な心理的測定を含むアンケートのスケジュールに記入します。通常、患者自身が 30 分以内に記入します。 研究者はフォローアップ時に一連のアンケートを繰り返し、完全性、分散を推定し、標準化された効果量（結果のセクションを参照）のほか、糞便中のカルプロテクチン、C反応性タンパク質、炎症性サイトカインを推定します。 腸内マイクロバイオーム、腸内メタボローム、血清メタボロームへの影響も、主要な試験分析以外で捕捉され、報告されます。

   定性的インタビュー (治験終了後の参加者の一部):

   また、最初の無作為化から 12 ～ 16 週間の間に実施される 1 回限りの治療後インタビューを使用して、実現可能性を評価します。 研究者らは、治療を開始したが中止したすべての患者にアプローチし、その理由や遭遇した障壁を調査する。 治療完了者の意図的なサンプルも、治療後の個別面接に招待されます。

   研究終了の定義:

   トライアルの終了日は、参加者全員が最後の訪問を行い、データがデータベースに入力され、すべてのクエリが解決され、データベースがロックされた日として定義されます。

   サンプルサイズ：

   実現可能性研究として、治療効果の検出力計算は適用できません。 目標サンプル サイズは 64 人の参加者 (グループあたり 32 人) であり、これはロバストな分散推定値を生成するには十分です。 推定15％の減少を考慮して、研究者は76人の参加者を研究に募集する予定です。 このサンプル サイズに基づくと、両側信頼区間は観察された割合の 10% を超えて広がりません。

   データ管理：

   データは紙の症例報告フォーム (CRF) で収集され、その後電子症例報告フォーム (eCRF) に転送されます。 個々のユーザーが実行できるアクティビティの種類は、ユーザー ID コードとパスワードに関連付けられた権限によって規制されます。 研究データに関連するすべての用紙とテープは施錠されたキャビネットに保管されます。 研究データへのアクセスは制限されます。 データベースはパスワードで保護されます。

   統計的手法:

   統計分析計画 (SAP) は、治験運営委員会の独立した統計学者によって承認されます。 分析母集団は治療意図の原則を使用します。 予測された採用と実際の採用を比較した採用プロットが月ごとに生成されます。

   参加者による研究の流れが紹介されます。 記述データは平均値と標準偏差の形式で表示されます。中央値と範囲。記載されているデータに応じて、必要に応じて、95% 信頼区間のパーセンテージを使用します。 研究者らは、線形混合モデルを使用して、ベースラインスコア、時間、および治療ごとの相互作用を調整した後、12週目のミルタザピン群とプラセボ群間の群間調整平均差（aMD）を推定します。 関連する 95% 信頼区間は、p 値なしで aMD と並べて表示されます。 詳細については、統計分析計画で説明されます。

   探索的分析:

   今後のパワードトライアル（末梢炎症性サイトカインの減少、睡眠の質の改善、過敏性腸症候群の症状の改善、機能性ディスペプシアの症状の改善）で治療反応の潜在的なメディエーターを探索するために、探索的分析によりメディエーション分析が報告されます。 重要な発見は、複数のテスト、反復の必要性、統計的検出力の低さの問題を認識して、慎重に解釈されます。

   定性的データ分析:

   治療後の面接の質的分析では、研究者は実用的なテーマ分析を使用して面接データをコード化し、報告します。 2 人の研究者が予備分析を行ってテーマを特定し、必要に応じてすべての著者と議論して同意します。

   普及方針：

   この実現可能性研究の結果は、国際会議、査読付き雑誌、慈善団体、急性信託における教育セミナー、および適切なソーシャルメディアチャネルを通じて広められます。 この研究が実現可能であれば、IBDにおけるうつ病に対するミルタザピンの強力試験への申請をサポートすることになる。