Försök med Mirtazapin för depression vid IBD (MDIBD)

Bakgrund:

Depression är mycket utbredd hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och associerad med dåliga IBD-resultat. Mirtazapin, ett tetracykliskt antidepressivt medel, är särskilt lovande vid IBD eftersom det har minimal effekt på tarmens motilitet; har anti-emetiska effekter; absorberas väl från tarmen och medför låg risk för sexuell dysfunktion. Mirtazapin har dock aldrig prövats på patienter med IBD.

Syfte:

För att testa om det är möjligt att genomföra en prövning av mirtazapin kontra placebo - både utöver behandling som vanligt - för behandling av depression hos patienter med IBD, för att informera om utformningen av ett efterföljande powered multicenter randomiserat kontrollerad studie (RCT).

Mål:

Det primära syftet med forskningen är att testa genomförbarheten av en definitiv prövning av mirtazapin + behandling som vanligt (TAU) mot matchad placebo + TAU för depression hos vuxna med IBD. Denna studie kommer att:

1. Upprätta rekryterings-, retentions- och anslutningsgrad
2. Mät acceptans med hjälp av behandlingsföljsamhet och kvalitativ intervju
3. Testa bedömningsmetoderna och procedurerna för att mäta variabler för användning i ett fullständigt försök

4. Testa möjligheten att samla in hälsoekonomiska data, inklusive användning av hälsotjänster

   Studera design:

   Studien är en parallell grupp, 1:1 genomförbarhet randomiserad kontrollerad studie (RCT). Deltagarna kommer att randomiseras till en av de två behandlingsarmarna (mirtazapin + behandling som vanligt (TAU) eller matchad placebo + TAU) och kommer att genomföra åtgärder vid baslinjen, 4 veckor, 8 veckor och 12 veckor efter randomisering. Blindbehandling kommer att pågå i 12 veckor, följt av erbjudandet om 2-3 veckors nedtrappning av dosen. En efterbehandlingsuppföljning kommer att ske 16 veckor efter randomisering.

   Rekrytering:

   Från öppenvårdstjänster för gastroenterologi kommer patienter i åldern ≥18 och diagnostiserade med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, bekräftad med kliniska anteckningar, att screenas för depression med hjälp av Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) som en del av den kliniska vården. För dem med minst måttlig depression (≥10 på PHQ-9) - kommer det kliniska teamet att söka patientens tillåtelse att bli kontaktad av forskargruppen. De som bedöms vara potentiellt berättigade kommer att bjudas in till en screeningbedömning med en medlem av studiegruppen. Slutlig studieinkludering och samtycke kommer att tas av en medlem av studieteamet.

   Tilldelning av insatser:

   Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen mirtazapin eller placebo med en 1:1 tilldelning enligt ett datorgenererat randomiseringsschema, som kommer att använda en varierande permuterad blockdesign stratifierad efter diagnos (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och kön som tilldelas vid födseln (man). /kvinna). Blockstorlekarna kommer inte att avslöjas. Deltagarna kommer att randomiseras av det kliniska teamet med hjälp av ett webbaserat online randomiseringssystem.

   Bländande:

   Deltagare och forskare kommer att vara blinda för behandlingstilldelning. Blindningen kommer att upprätthållas genom ogenomskinlig överinkapsling av mirtazapin/placebo. Bedömningar av kliniska resultat kommer att utföras av en bedömare som är blind för behandlingstilldelning. Provstatistikern kommer att bli oblind efter att den första versionen av den statistiska analysplanen har undertecknats.

   Intervention:

   Hälften (n=38) kommer att randomiseras till 12 veckors behandling med mirtazapin, som kommer att förblindas genom överinkapsling. Startdosen kommer att vara 30 mg en gång på natten (ON), vilket är den minsta terapeutiska dosen för depression. Behandling med mirtazapin kommer att ske utöver behandling som vanligt, vilket är all psykologisk terapi som patienten önskar få tillgång till genom National Health Service (NHS) eller privata terapitjänster. Patienten och bedömaren förblir blinda för behandlingstilldelning under de 12 veckorna av behandlingen. Mest nytta av antidepressiva medel uppnås inom de första 2 veckorna efter påbörjad behandling, och 12 veckor är en standardbehandlingstid för antidepressiva prövningar.

   Efter 4 veckors intag av mirtazapin 30 mg på natten kommer det kliniska svaret att bedömas med hjälp av Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. I enlighet med British Association of Psychopharmacology kliniska riktlinjer kommer dosen att ökas till 45 mg på natten om det finns <20 procent klinisk förbättring från baslinjen.

   Den andra hälften (n=38) kommer att randomiseras till en matchad placebo, som är en matchad kapsel fylld med laktos. Behandling med placebo kommer att ske utöver behandling som vanligt, vilket är all psykologisk terapi som patienten vill få tillgång till via NHS-tjänster eller privata terapitjänster. Efter 4 veckors intag av placebo 1 kapsel på natten kommer det kliniska svaret att bedömas med hjälp av Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. Dosen kommer att ökas till 2 kapslar på natten om det finns <20 procent klinisk förbättring från baslinjen.

   Vårdens kontinuitet:

   Utredarna kommer att fråga deltagarna om de vill fortsätta med mirtazapin genom sin allmänläkare efter att deras deltagande i prövningen har avslutats. För de som inte vill fortsätta behandlingen efter prövningen kommer deltagarna att kunna titrera ned och avbryta behandlingen.

   Samtidig medicinering:

   Deltagarna kommer att gå med på att inte ta några andra antidepressiva medel under försöket. Utredarna kommer också att utesluta deltagare där det finns en planerad eller förväntad förändring av IBD-behandling under de kommande 12 veckorna. Utredarna kommer att registrera samtidig medicinering för IBD, mental hälsa eller smärta (starka eller svaga opioider) under denna tid.

   Regler för att avbryta behandling:

   Behandlingen avbryts för en enskild deltagare om de utvecklar något av följande:

   • Aktiva självmordstankar.
   • Graviditet
   • Alla allvarliga biverkningar (SAE), allvarliga biverkningar (SAR) eller oväntade allvarliga biverkningar (USAR), som enligt utredarnas uppfattning gör att behandlingen måste avbrytas.

   Alla ansträngningar kommer att göras för att säkerställa att patientresultaten fortsätter att samlas in även om behandlingen har avbrutits.

   Uttag:

   Deltagarna har rätt att avbryta studien när som helst av vilken anledning som helst. Utredarna har också rätt att dra ut deltagare från studien i händelse av interpågående sjukdom, biverkningar, bristande efterlevnad av protokoll eller behandling eller administrativa skäl. Skulle en deltagare dra sig ur insatsen kommer det att eftersträvas att fortsätta inhämta uppföljningsdata, med patientens tillstånd.

   Åtgärder som samlats in vid baslinjen:

   Sociodemografiska variabler: ålder, kön, etnicitet, yrkesstatus, utbildningslängd, civilstånd, nuvarande anställningsstatus och rökningsstatus.

   Psykiatrisk historia: tidigare episoder av depression eller ångest, medicinhistoria, tidigare psykologiska terapier och psykiatriska komorbiditeter.

   IBD-variabler: IBD-diagnos, sjukdomstyp som använder Montreal-klassificeringen, IBD-varaktighet, nuvarande/tidigare mediciner, aktuell analgesi, närvaro/frånvaro av fistlar, aktuell stomi (kolostomi, ileostomi, jejunostomi), nuvarande eller tidigare parenteral näring eller intravenöst vätskestöd, tidigare operation och antalet IBD-utbrott under de senaste 2 åren.

   Antropometri: Höjd och vikt för deltagare som deltar personligen.

   Primära genomförbarhetsresultat:

   Dessa beskrivs i detalj på annat håll.

   Sekundära utfall (baslinje, 4 veckor, 8 veckor, 12 veckor och 16 veckor efter randomisering):

   Deltagarna kommer att fylla i ett frågeformulär som inkluderar viktiga psykologiska åtgärder, vanligtvis ifyllda inom 30 minuter av patienterna själva. Utredarna kommer att upprepa frågeformuläret vid uppföljning och uppskatta fullständigheten, variansen och uppskatta standardiserade effektstorlekar (se avsnittet Resultat), såväl som fekalt kalprotektin, C-reaktivt protein och inflammatoriska cytokiner. Effekter på tarmmikrobiom, tarmmetabolom och serummetabolom kommer också att fångas och rapporteras utanför huvudförsöksanalysen.

   Kvalitativ intervju (undergrupp av deltagare, efter avslutad försök):

   Vi kommer också att bedöma genomförbarheten med hjälp av en engångsintervju efter behandlingen, som genomförs mellan 12 och 16 veckor efter initial randomisering. Utredarna kommer att närma sig alla patienter som påbörjar behandling men avbryter, och utforskar deras orsaker och eventuella hinder de stött på. Ett målinriktat urval av behandlingsavslutande kommer också att bjudas in till individuella intervjuer efter behandlingen.

   Definition av studieslut:

   Slutet av försöket kommer att definieras som det datum då alla deltagare har gjort sina sista besök, data inmatad i databasen och alla frågor lösta och databasen låst.

   Provstorlek:

   Som förstudie är effektberäkningar för en reningseffekt inte tillämpliga. Målprovstorleken är 64 deltagare (32 per grupp), vilket är tillräckligt för att generera robusta variansskattningar. För att svara för uppskattningsvis 15 % förslitning kommer utredarna att rekrytera 76 deltagare till studien. Baserat på denna urvalsstorlek kommer ett dubbelsidigt konfidensintervall att sträcka sig inte mer än 10 % av den observerade andelen.

   Datahantering:

   Data kommer att samlas in på pappersfallsrapportformulär (CRF) och överförs sedan till ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). Den typ av aktivitet som en enskild användare får utföra regleras av de privilegier som är förknippade med hans/hennes användaridentifikationskod och lösenord. Alla blanketter och band relaterade till studiedata kommer att förvaras i låsta skåp. Tillgången till studiedata kommer att vara begränsad. Databasen kommer att vara lösenordsskyddad.

   Statistiska metoder:

   En statistisk analysplan (SAP) kommer att godkännas av provstyrkommitténs oberoende statistiker. Analyspopulationen kommer att använda intention-to-treat-principer. En rekryteringsplot över förväntad kontra faktisk rekrytering kommer att genereras på månadsbasis.

   Deltagarflödet genom studien kommer att presenteras. Beskrivande data kommer att presenteras i form av medelvärden och standardavvikelser; medianer och avstånd; eller procentsatser med 95 % konfidensintervall, beroende på vilken data som beskrivs. Utredarna kommer att använda linjära blandade modeller för att uppskatta den gruppjusterade medelskillnaden (aMD) mellan mirtazapin- och placebogrupperna vid vecka 12 efter justering för baslinjepoäng, tid och en interaktion mellan behandling och tid. Tillhörande 95 % konfidensintervall kommer att presenteras tillsammans med aMD utan p-värden. Mer detaljer kommer att ges i den statistiska analysplanen.

   Utforskande analys:

   För att utforska potentiella mediatorer av behandlingssvar i en framtida driven studie (minskning av perifera inflammatoriska cytokiner, förbättring av sömnkvalitet, förbättring av symtom på irritabel tarm, förbättring av funktionella dyspepsisymptom), kommer explorativ analys att rapportera medlingsanalysen. Signifikanta fynd kommer att tolkas försiktigt, med erkännande av frågan om flera tester, behov av replikering och låg statistisk kraft.

   Kvalitativ dataanalys:

   För den kvalitativa analysen av intervjuer efter behandling kommer utredarna att använda pragmatisk tematisk analys för att koda och rapportera intervjudata. Två forskare kommer att utföra preliminära analyser för att identifiera teman, som sedan kommer att diskuteras och komma överens med alla författare om så är lämpligt.

   Spridningspolicy:

   Resultaten av denna förstudie kommer att spridas genom internationella konferenser, peer-reviewed tidskrifter, välgörenhetsorganisationer, utbildningsseminarier i akuta stiftelser och genom lämpliga sociala mediekanaler. Om studien är genomförbar kommer den att stödja en ansökan om en motordriven prövning av mirtazapin för depression vid IBD.