Proef met Mirtazapine voor depressie bij IBD (MDIBD)

Achtergrond:

Depressie komt veel voor bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) en gaat gepaard met slechte IBD-resultaten. Mirtazapine, een tetracyclisch antidepressivum, is bijzonder veelbelovend bij IBD omdat het een minimaal effect heeft op de darmmotiliteit; heeft anti-emetische effecten; wordt goed door de darmen opgenomen en brengt een laag risico op seksuele disfunctie met zich mee. Mirtazapine is echter nooit onderzocht bij patiënten met IBD.

Doel:

Om te testen of het haalbaar is om een ​​onderzoek uit te voeren met mirtazapine versus placebo – beide als aanvulling op de gebruikelijke behandeling – voor de behandeling van depressie bij patiënten met IBD, om zo het ontwerp van een daaropvolgend gerandomiseerd multicenteronderzoek te ondersteunen. gecontroleerd onderzoek (RCT).

Doelstellingen:

Het primaire doel van het onderzoek is om de haalbaarheid te testen van een definitief onderzoek met mirtazapine + gebruikelijke behandeling (TAU) tegen een bijpassende placebo + TAU voor depressie bij volwassenen met IBD. Deze studie zal:

1. Bepaal de wervings-, retentie- en nalevingspercentages
2. Meet de aanvaardbaarheid met behulp van therapietrouw en kwalitatief interview
3. Test de beoordelingsmethoden en -procedures voor het meten van variabelen voor gebruik in een volledige proef

4. Test de haalbaarheid van het verzamelen van gezondheidseconomische gegevens, inclusief het gebruik van gezondheidszorgdiensten

   Studieontwerp:

   De studie is een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) met parallelle groepen, 1:1 haalbaarheid. Deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen (mirtazapine + gebruikelijke behandeling (TAU) of gematchte placebo + TAU) en zullen de metingen voltooien bij baseline, 4 weken, 8 weken en 12 weken na randomisatie. De geblindeerde behandeling duurt 12 weken, gevolgd door het aanbod van een afbouwdosis van 2 tot 3 weken. Een follow-up na de behandeling zal plaatsvinden 16 weken na randomisatie.

   Werving:

   Bij poliklinische gastro-enterologische diensten zullen patiënten van ≥ 18 jaar bij wie de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa is vastgesteld, bevestigd aan de hand van klinische aantekeningen, worden gescreend op depressie met behulp van de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) als onderdeel van de klinische zorg. Voor degenen met ten minste een matige depressie (≥10 op de PHQ-9) zal het klinische team de toestemming van de patiënt vragen om gecontacteerd te worden door het onderzoeksteam. Degenen die geacht worden mogelijk in aanmerking te komen, zullen worden uitgenodigd voor een screeningsbeoordeling met een lid van het onderzoeksteam. De definitieve opname en toestemming voor het onderzoek zullen worden genomen door een lid van het onderzoeksteam.

   Opdracht interventies:

   Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan mirtazapine of placebo met een 1:1-verdeling volgens een computergegenereerd randomisatieschema, waarbij gebruik wordt gemaakt van een variërend gepermuteerd blokontwerp, gestratificeerd op basis van diagnose (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) en geslacht toegewezen bij de geboorte (mannelijk). /vrouwelijk). De blokgroottes worden niet bekendgemaakt. Deelnemers worden door het klinische team gerandomiseerd met behulp van een webgebaseerd online randomisatiesysteem.

   Verblindend:

   Deelnemers en onderzoekers zullen blind zijn voor de toewijzing van behandelingen. De verblinding wordt in stand gehouden door ondoorzichtige over-inkapseling van mirtazapine/placebo. Beoordelingen met betrekking tot de klinische resultaten zullen worden uitgevoerd door een beoordelaar die blind is voor de toewijzing van de behandeling. De proefstatisticus wordt ontblind nadat de eerste versie van het Statistisch Analyseplan is ondertekend.

   Interventie:

   De helft (n=38) zal worden gerandomiseerd naar een behandeling van 12 weken met mirtazapine, die geblindeerd zal worden door over-inkapseling. De startdosis is 30 mg eenmaal per nacht (ON), wat de minimale therapeutische dosis voor depressie is. Behandeling met mirtazapine zal plaatsvinden als aanvulling op de gebruikelijke behandeling, dat wil zeggen elke psychologische therapie waartoe de patiënt toegang wenst via de National Health Service (NHS) of particuliere therapiediensten. De patiënt en de beoordelaar blijven gedurende de twaalf weken van de behandeling blind voor de behandelingstoewijzing. Het meeste voordeel van antidepressiva wordt behaald binnen de eerste twee weken na het starten van de behandeling, en 12 weken is een standaard behandelingsduur voor onderzoeken met antidepressiva.

   Na vier weken mirtazapine 30 mg 's nachts te hebben ingenomen, zal de klinische respons worden beoordeeld met behulp van de Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. In overeenstemming met de klinische richtlijnen van de British Association of Psychopharmacology zal de dosis worden verhoogd tot 45 mg 's nachts als er <20 procent klinische verbetering is ten opzichte van de uitgangswaarde.

   De andere helft (n=38) wordt gerandomiseerd naar een gematchte placebo, een gematchte capsule gevuld met lactose. Behandeling met placebo zal plaatsvinden als aanvulling op de gebruikelijke behandeling, dat wil zeggen elke psychologische therapie waartoe de patiënt toegang wenst via NHS-diensten of particuliere therapiediensten. Na 4 weken placebo 1 capsule 's nachts te hebben ingenomen, zal de klinische respons worden beoordeeld met behulp van de Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. De dosis zal worden verhoogd tot 2 capsules 's avonds als er <20 procent klinische verbetering is ten opzichte van de uitgangswaarde.

   Continuïteit van zorg:

   De onderzoekers zullen de deelnemers na afloop van hun deelname aan het onderzoek via hun huisarts vragen of zij met mirtazapine willen doorgaan. Voor degenen die de behandeling na de proef niet willen voortzetten, kunnen de deelnemers de behandeling verlagen en stoppen.

   Gelijktijdige medicijnen:

   Deelnemers gaan ermee akkoord om tijdens de proef geen andere antidepressiva te gebruiken. De onderzoekers zullen ook deelnemers uitsluiten als er een geplande of verwachte verandering is in de IBD-behandeling in de komende twaalf weken. De onderzoekers zullen gedurende deze periode gelijktijdige medicatie voor IBD, geestelijke gezondheid of pijn (sterke of zwakke opioïden) registreren.

   Regels voor het stoppen van de behandeling:

   De behandeling voor een individuele deelnemer wordt stopgezet als hij/zij een van de volgende symptomen ontwikkelt:

   • Actieve zelfmoordgedachten.
   • Zwangerschap
   • Elke ernstige bijwerking (SAE), ernstige bijwerking (SAR) of onverwachte ernstige bijwerking (USAR), die volgens de onderzoekers stopzetting van de behandeling noodzakelijk maakt.

   Er zal alles aan worden gedaan om ervoor te zorgen dat de resultaten van de patiënt worden verzameld, zelfs als de behandeling is stopgezet.

   Opname:

   Deelnemers hebben het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook uit het onderzoek terug te trekken. De onderzoekers hebben ook het recht om deelnemers uit het onderzoek terug te trekken in het geval van een bijkomende ziekte, bijwerkingen, niet-naleving van het protocol of de behandeling of administratieve redenen. Mocht een deelnemer zich terugtrekken uit de interventie, dan zal er, met toestemming van de patiënt, geprobeerd worden om vervolggegevens te blijven verkrijgen.

   Maatregelen verzameld bij baseline:

   Sociaal-demografische variabelen: leeftijd, geslacht, etniciteit, beroepsstatus, opleidingsduur, burgerlijke staat, huidige arbeidsstatus en rookstatus.

   Psychiatrische geschiedenis: eerdere episoden van depressie of angst, medicatiegeschiedenis, eerdere psychologische therapieën en psychiatrische comorbiditeiten.

   IBD-variabelen: IBD-diagnose, ziektetype volgens de Montreal-classificatie, IBD-duur, huidige/eerdere medicatie, huidige analgesie, aan-/afwezigheid van fistels, huidige stoma (colostomie, ileostomie, jejunostomie), huidige of eerdere parenterale voeding of intraveneuze vloeistofondersteuning, eerdere operatie en aantal IBD-aanvallen in de afgelopen 2 jaar.

   Antropometrie: lengte en gewicht voor deelnemers die persoonlijk aanwezig zijn.

   Primaire haalbaarheidsresultaten:

   Deze worden elders in detail beschreven.

   Secundaire uitkomsten (basislijn, 4 weken, 8 weken, 12 weken en 16 weken post-randomisatie):

   Deelnemers vullen een vragenlijstschema in met belangrijke psychologische maatregelen, die doorgaans binnen 30 minuten door de patiënt zelf worden ingevuld. De onderzoekers zullen bij de follow-up de reeks vragenlijsten herhalen en de volledigheid, variantie en gestandaardiseerde effectgroottes schatten (zie de sectie Resultaten), evenals fecaal calprotectine, C-reactief proteïne en inflammatoire cytokines. Effecten op het darmmicrobioom, het darmmetaboloom en het serummetaboloom zullen ook worden vastgelegd en gerapporteerd buiten de hoofdanalyse van het onderzoek.

   Kwalitatief interview (subgroep van deelnemers, na voltooiing van de proef):

   We zullen de haalbaarheid ook beoordelen aan de hand van een eenmalig interview na de behandeling, afgenomen tussen 12 en 16 weken na de initiële randomisatie. De onderzoekers zullen alle patiënten benaderen die met de behandeling beginnen maar deze stopzetten, waarbij ze hun redenen en eventuele barrières die ze tegenkomen, onderzoeken. Een doelgerichte steekproef van mensen die de behandeling hebben voltooid, zal ook worden uitgenodigd voor individuele interviews na de behandeling.

   Einde studiedefinitie:

   Het einde van de proef wordt gedefinieerd als de datum waarop alle deelnemers hun laatste bezoek hebben gebracht, de gegevens in de database zijn ingevoerd, alle vragen zijn opgelost en de database is vergrendeld.

   Steekproefgrootte:

   Als haalbaarheidsstudie zijn powerberekeningen voor een behandeleffect niet van toepassing. De beoogde steekproefomvang is 64 deelnemers (32 per groep), wat voldoende is om robuuste variantieschattingen te genereren. Om rekening te houden met een geschat verloop van 15% zullen de onderzoekers 76 deelnemers voor het onderzoek rekruteren. Op basis van deze steekproefomvang zal een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval niet meer dan 10% van het waargenomen aandeel bedragen.

   Gegevensbeheer:

   De gegevens worden verzameld op een papieren casusrapportformulier (CRF) en vervolgens overgebracht naar een elektronisch casusrapportformulier (eCRF). Het type activiteit dat een individuele gebruiker mag ondernemen, wordt geregeld door de rechten die verband houden met zijn/haar gebruikersidentificatiecode en wachtwoord. Alle formulieren en tapes met betrekking tot studiegegevens worden in afgesloten kasten bewaard. De toegang tot de onderzoeksgegevens zal beperkt zijn. De database zal met een wachtwoord worden beveiligd.

   Statistische methoden:

   Een statistisch analyseplan (SAP) zal worden goedgekeurd door de onafhankelijke statisticus van de Trial Steering Committee. De analysepopulatie zal gebruik maken van de ‘intention-to-treat’-principes. Maandelijks wordt er een wervingsgrafiek gegenereerd van de voorspelde versus daadwerkelijke werving.

   De deelnemersstroom door het onderzoek zal worden gepresenteerd. Beschrijvende gegevens zullen worden gepresenteerd in de vorm van gemiddelden en standaarddeviaties; medianen en bereiken; of percentages met een betrouwbaarheidsinterval van 95%, afhankelijk van de beschreven gegevens. De onderzoekers zullen lineaire gemengde modellen gebruiken om het tussen de groepen aangepaste gemiddelde verschil (aMD) tussen mirtazapine- en placebogroepen in week 12 te schatten, na aanpassing voor baselinescores, tijd en een behandeling-per-tijd-interactie. Bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen zullen naast de AMD worden gepresenteerd zonder p-waarden. Meer details zullen worden verstrekt in het statistische analyseplan.

   Verkennende analyse:

   Om potentiële mediatoren van de behandelingsrespons te onderzoeken in een toekomstig aangedreven onderzoek (vermindering van perifere inflammatoire cytokines, verbetering van de slaapkwaliteit, verbetering van symptomen van het prikkelbaredarmsyndroom, verbetering van symptomen van functionele dyspepsie), zal verkennende analyse de bemiddelingsanalyse rapporteren. Significante bevindingen zullen met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, waarbij rekening wordt gehouden met het probleem van meervoudig testen, de noodzaak van replicatie en een lage statistische power.

   Kwalitatieve data-analyse:

   Voor de kwalitatieve analyse van interviews na de behandeling zullen de onderzoekers pragmatische thematische analyse gebruiken om de interviewgegevens te coderen en te rapporteren. Twee onderzoekers zullen een voorlopige analyse uitvoeren om thema's te identificeren, die vervolgens indien nodig met alle auteurs zullen worden besproken en overeengekomen.

   Verspreidingsbeleid:

   De bevindingen van deze haalbaarheidsstudie zullen worden verspreid via internationale conferenties, peer-reviewed tijdschriften, liefdadigheidsinstellingen, educatieve seminars in acute trusts en via geschikte sociale mediakanalen. Als het onderzoek haalbaar is, zal het een aanvraag ondersteunen voor een gemotoriseerd onderzoek naar mirtazapine voor depressie bij IBD.