Zkouška Mirtazapinu pro depresi u IBD (MDIBD)

Pozadí:

Deprese je vysoce převládající u pacientů se zánětlivým onemocněním střev (IBD) a je spojena se špatnými výsledky IBD. Mirtazapin, tetracyklické antidepresivum, je zvláště slibný u IBD, protože má minimální vliv na motilitu střev; má antiemetický účinek; dobře se vstřebává ze střeva a nese nízké riziko sexuální dysfunkce. Mirtazapin však nebyl nikdy zkoušen u pacientů s IBD.

Cíl:

Otestovat, zda je možné provést studii mirtazapin versus placebo – obojí navíc k léčbě jako obvykle – pro léčbu deprese u pacientů s IBD, aby bylo možné informovat o návrhu následného poháněného multicentrického randomizovaného kontrolovaná studie (RCT).

Cíle:

Primárním cílem výzkumu je otestovat proveditelnost definitivní studie mirtazapin + léčba jako obvykle (TAU) proti odpovídajícímu placebu + TAU pro depresi u dospělých s IBD. Tato studie bude:

1. Stanovte míru náboru, udržení a dodržování
2. Změřte přijatelnost pomocí dodržování léčby a kvalitativního rozhovoru
3. Vyzkoušejte metody a postupy hodnocení pro měření proměnných pro použití v úplném pokusu

4. Otestujte proveditelnost sběru zdravotně ekonomických dat, včetně využití zdravotnických služeb

   Studovat design:

   Studie je paralelní skupina, randomizovaná kontrolovaná studie proveditelnosti 1:1 (RCT). Účastníci budou randomizováni do jednoho ze dvou léčebných ramen (mirtazapin + léčba jako obvykle (TAU) nebo odpovídající placebo + TAU) a dokončí měření na začátku, 4 týdny, 8 týdnů a 12 týdnů po randomizaci. Zaslepená léčba bude trvat 12 týdnů, následuje nabídka 2-3týdenního snižování dávky. Sledování po léčbě proběhne 16 týdnů po randomizaci.

   Nábor:

   Z ambulantních gastroenterologických služeb budou pacienti ve věku ≥ 18 let s diagnostikovanou Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou, potvrzenou pomocí klinických záznamů, vyšetřeni na depresi pomocí dotazníku o zdraví pacienta-9 (PHQ-9) jako součást klinické péče. U pacientů s alespoň středně těžkou depresí (≥10 na PHQ-9) - klinický tým požádá pacienta o povolení, aby ho kontaktoval výzkumný tým. Ti, kteří jsou považováni za potenciálně způsobilé, budou pozváni ke screeningovému posouzení se členem studijního týmu. Konečné zařazení do studie a souhlas bude přijat členem studijního týmu.

   Přiřazení intervencí:

   Účastníci budou náhodně přiřazeni buď k mirtazapinu nebo placebu s alokací 1:1 podle počítačově generovaného randomizačního plánu, který bude používat různé permutované bloky stratifikované podle diagnózy (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a pohlaví přiděleného při narození (muži /ženský). Velikosti bloků nebudou zveřejněny. Účastníci budou randomizováni klinickým týmem pomocí webového online systému randomizace.

   Oslepující:

   Účastníci a výzkumní pracovníci budou slepí k přidělování léčby. Zaslepení bude udržováno neprůhledným předávkováním mirtazapinu/placeba. Hodnocení týkající se klinických výsledků bude prováděno hodnotitelem, který není schopen přidělovat léčbu. Po podepsání první verze plánu statistické analýzy se statistik pokusu oslepí.

   Zásah:

   Polovina (n=38) bude randomizována do 12týdenní léčby mirtazapinem, která bude zaslepena nadměrnou enkapsulací. Počáteční dávka bude 30 mg jednou v noci (ON), což je minimální terapeutická dávka pro depresi. Léčba mirtazapinem bude probíhat navíc k léčbě jako obvykle, což je jakákoli psychologická terapie, kterou si pacient přeje získat prostřednictvím Národní zdravotní služby (NHS) nebo soukromých terapeutických služeb. Pacient a hodnotitel zůstanou po dobu 12 týdnů léčby zaslepeni. Největší prospěch z antidepresiv se dosáhne během prvních 2 týdnů po zahájení léčby a 12 týdnů je standardní délka léčby pro studie antidepresiv.

   Po 4 týdnech užívání mirtazapinu 30 mg v noci bude klinická odpověď hodnocena pomocí Rychlého inventáře pro depresivní symptomatologii-16. V souladu s klinickými pokyny Britské asociace psychofarmakologie bude dávka zvýšena na 45 mg na noc, pokud dojde ke klinickému zlepšení <20 procent oproti výchozí hodnotě.

   Druhá polovina (n=38) bude randomizována do odpovídajícího placeba, což je odpovídající kapsle naplněná laktózou. Léčba placebem bude probíhat navíc k léčbě jako obvykle, což je jakákoli psychologická terapie, kterou si pacient přeje získat prostřednictvím služeb NHS nebo soukromých terapeutických služeb. Po 4 týdnech užívání placeba 1 kapsle v noci bude klinická odpověď hodnocena pomocí rychlého inventáře pro depresivní symptomatologii-16. Dávka bude zvýšena na 2 tobolky na noc, pokud dojde ke klinickému zlepšení <20 procent oproti výchozí hodnotě.

   Kontinuita péče:

   Vyšetřovatelé se účastníků zeptají, zda si přejí pokračovat v užívání mirtazapinu prostřednictvím svého praktického lékaře poté, co jejich účast ve studii skončí. Pro ty, kteří si nepřejí pokračovat v léčbě po testu, budou moci účastníci snížit titraci a léčbu ukončit.

   Doprovodné léky:

   Účastníci souhlasí s tím, že během zkoušky nezahájí léčbu žádnými jinými antidepresivy. Vyšetřovatelé také vyloučí účastníky, u kterých dojde v příštích 12 týdnech k plánované nebo očekávané změně v léčbě IBD. Během této doby budou vyšetřovatelé zaznamenávat souběžné léky na IBD, duševní zdraví nebo bolest (silné nebo slabé opioidy).

   Pravidla pro zastavení léčby:

   Léčba bude u jednotlivého účastníka zastavena, pokud se u něj objeví některý z následujících stavů:

   • Aktivní sebevražedné myšlenky.
   • Těhotenství
   • Jakákoli závažná nežádoucí příhoda (SAE), závažná nežádoucí reakce (SAR) nebo neočekávaná závažná nežádoucí reakce (USAR), která podle názoru vyšetřovatelů vyžaduje ukončení léčby.

   Vynaložíme veškeré úsilí, aby bylo zajištěno, že výsledky pacientů budou nadále shromažďovány, i když byla jejich léčba ukončena.

   Vybrání:

   Účastníci mají právo ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit. Vyšetřovatelé mají také právo odvolat účastníky ze studie v případě souběžného onemocnění, nežádoucích příhod, nedodržení protokolu nebo léčby nebo administrativních důvodů. Pokud by účastník od intervence odstoupil, bude se snažit pokračovat v získávání následných údajů se svolením pacienta.

   Opatření shromážděná na začátku:

   Sociodemografické proměnné: věk, pohlaví, etnická příslušnost, profesní status, délka vzdělání, rodinný stav, aktuální zaměstnanecký status a kuřácký status.

   Psychiatrická anamnéza: předchozí epizody deprese nebo úzkosti, anamnéza léků, předchozí psychologické terapie a psychiatrické komorbidity.

   Proměnné IBD: diagnóza IBD, typ onemocnění podle Montrealské klasifikace, trvání IBD, současná/předchozí medikace, současná analgezie, přítomnost/nepřítomnost píštělí, současná stomie (kolostomie, ileostomie, jejunostomie), současná nebo předchozí parenterální výživa nebo intravenózní tekutinová podpora, předchozí operace a počet vzplanutí IBD za poslední 2 roky.

   Antropometrie: Výška a váha účastníků, kteří se účastní osobně.

   Primární výsledky proveditelnosti:

   Ty jsou podrobně popsány jinde.

   Sekundární výsledky (výchozí stav, 4 týdny, 8 týdnů, 12 týdnů a 16 týdnů po randomizaci):

   Účastníci vyplní dotazník, který zahrnuje klíčová psychologická opatření, obvykle do 30 minut vyplní sami pacienti. Vyšetřovatelé zopakují řadu dotazníků při sledování a odhadnou úplnost, rozptyl a odhadnou velikost standardizovaných účinků (viz část Výsledky), stejně jako fekální kalprotektin, C-reaktivní protein a zánětlivé cytokiny. Účinky na střevní mikrobiom, střevní metabolom a sérový metabolom budou také zachyceny a hlášeny mimo analýzu hlavní studie.

   Kvalitativní rozhovor (podskupina účastníků, po dokončení studie):

   Rovněž posoudíme proveditelnost pomocí jednorázového rozhovoru po léčbě, který se provede 12 až 16 týdnů po počáteční randomizaci. Vyšetřovatelé osloví všechny pacienty, kteří zahájí léčbu, ale přeruší ji, prozkoumají jejich důvody a všechny překážky, se kterými se setkali. Účelový vzorek pacientů, kteří dokončili léčbu, bude také pozván k individuálním pohovorům po léčbě.

   Definice konce studia:

   Konec zkušebního období bude definován jako datum, kdy všichni účastníci uskutečnili své poslední návštěvy, data vložená do databáze a všechny dotazy byly vyřešeny a databáze uzamčena.

   Velikost vzorku:

   Jako studie proveditelnosti nejsou výpočty výkonu pro účinek léčby použitelné. Cílová velikost vzorku je 64 účastníků (32 na skupinu), což je dostatečné pro vytvoření robustních odhadů rozptylu. Aby se dosáhlo odhadovaného 15% opotřebení, vyšetřovatelé přijmou do studie 76 účastníků. Na základě této velikosti vzorku nepřesáhne oboustranný interval spolehlivosti více než 10 % pozorovaného podílu.

   Správa dat:

   Data budou shromažďována na papírovém formuláři případové zprávy (CRF) a poté převedena do elektronického formuláře případové zprávy (eCRF). Typ činnosti, kterou může jednotlivý uživatel provádět, se řídí oprávněními spojenými s jeho uživatelským identifikačním kódem a heslem. Všechny formuláře a pásky týkající se studijních údajů budou uchovávány v uzamčených skříních. Přístup k datům studie bude omezen. Databáze bude chráněna heslem.

   Statistické metody:

   Plán statistické analýzy (SAP) bude schválen nezávislým statistikem Trial Steering Committee. Analyzovaná populace bude používat principy záměrné léčby. Každý měsíc bude generován náborový diagram předpokládaného vs. skutečného náboru.

   Bude prezentován tok účastníků studiem. Popisná data budou prezentována ve formě průměrů a směrodatných odchylek; mediány a rozsahy; nebo procenta s 95% intervaly spolehlivosti, podle potřeby v závislosti na popsaných datech. Vyšetřovatelé použijí lineární smíšené modely k odhadu středního rozdílu (aMD) upraveného pro skupinu mezi skupinami s mirtazapinem a placebem ve 12. týdnu po úpravě pro výchozí skóre, čas a interakci mezi léčbou a časem. Související 95% intervaly spolehlivosti budou prezentovány spolu s aMD bez p-hodnot. Další podrobnosti budou uvedeny v plánu statistické analýzy.

   Průzkumná analýza:

   Abychom prozkoumali potenciální mediátory léčebné odpovědi v budoucí výkonné studii (snížení periferních zánětlivých cytokinů, zlepšení kvality spánku, zlepšení symptomů syndromu dráždivého tračníku, zlepšení symptomů funkční dyspepsie), bude průzkumná analýza uvádět analýzu mediace. Významná zjištění budou interpretována obezřetně, s ohledem na problém vícenásobného testování, potřebu replikace a nízkou statistickou sílu.

   Kvalitativní analýza dat:

   Pro kvalitativní analýzu rozhovorů po léčbě použijí vyšetřovatelé pragmatickou tematickou analýzu ke kódování a reportování dat z rozhovorů. Dva výzkumníci provedou předběžnou analýzu k identifikaci témat, která budou následně prodiskutována a případně odsouhlasena se všemi autory.

   Zásady šíření:

   Zjištění této studie proveditelnosti budou šířena prostřednictvím mezinárodních konferencí, recenzovaných časopisů, charitativních organizací, vzdělávacích seminářů v akutních trustech a prostřednictvím vhodných kanálů sociálních médií. Pokud je studie proveditelná, podpoří žádost o výkonnou studii mirtazapinu pro depresi u IBD.