Essai de mirtazapine pour la dépression dans les MII (MDIBD)

Arrière-plan:

La dépression est très répandue chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et associée à de mauvais résultats en matière de MII. La mirtazapine, un antidépresseur tétracyclique, est particulièrement prometteuse dans le traitement des MII car elle a un effet minime sur la motilité intestinale ; a des effets antiémétiques; est bien absorbé par l’intestin et comporte un faible risque de dysfonctionnement sexuel. Cependant, la mirtazapine n’a jamais été testée chez des patients atteints de MII.

But:

Vérifier s'il est possible de réaliser un essai comparant la mirtazapine à un placebo - tous deux en plus du traitement habituel - pour le traitement de la dépression chez les patients atteints de MII, afin d'éclairer la conception d'un essai randomisé multicentrique ultérieur essai contrôlé (ECR).

Objectifs:

L'objectif principal de la recherche est de tester la faisabilité d'un essai définitif de mirtazapine + traitement habituel (TAU) contre un placebo apparié + TAU pour la dépression chez les adultes atteints de MII. Cette étude :

1. Établir les taux de recrutement, de rétention et d’adhésion
2. Mesurer l'acceptabilité à l'aide de l'observance du traitement et d'un entretien qualitatif
3. Tester les méthodes et procédures d'évaluation pour mesurer les variables à utiliser dans un essai complet

4. Tester la faisabilité de la collecte de données économiques sur la santé, y compris l'utilisation des services de santé

   Étudier le design:

   L'étude est un groupe parallèle, essai contrôlé randomisé (ECR) de faisabilité 1:1. Les participants seront randomisés dans l'un des deux bras de traitement (mirtazapine + traitement habituel (TAU) ou placebo apparié + TAU) et termineront les mesures au départ, 4 semaines, 8 semaines et 12 semaines après la randomisation. Le traitement en aveugle durera 12 semaines, suivi de l'offre d'une dose dégressive de 2 à 3 semaines. Un suivi post-traitement aura lieu 16 semaines après la randomisation.

   Recrutement:

   Dans les services ambulatoires de gastro-entérologie, les patients âgés de ≥ 18 ans et diagnostiqués avec la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, confirmée à l'aide de notes cliniques, seront dépistés pour la dépression à l'aide du Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) dans le cadre des soins cliniques. Pour ceux souffrant de dépression au moins modérée (≥10 sur le PHQ-9) - l'équipe clinique demandera la permission du patient pour être contacté par l'équipe de recherche. Ceux qui sont jugés potentiellement éligibles seront invités à une évaluation préalable avec un membre de l'équipe d'étude. L'inclusion finale de l'étude et le consentement seront pris par un membre de l'équipe d'étude.

   Affectation des interventions :

   Les participants seront assignés au hasard à la mirtazapine ou à un placebo avec une répartition 1:1 selon un calendrier de randomisation généré par ordinateur, qui utilisera un plan de bloc permuté variable stratifié par diagnostic (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) et sexe attribué à la naissance (homme /femelle). Les tailles de blocs ne seront pas divulguées. Les participants seront randomisés par l'équipe clinique à l'aide d'un système de randomisation en ligne basé sur le Web.

   Aveuglant:

   Les participants et les chercheurs seront aveugles à l'attribution du traitement. La mise en aveugle sera maintenue par une sur-encapsulation opaque de mirtazapine/placebo. Les évaluations concernant les résultats cliniques seront effectuées par un évaluateur aveugle à l'attribution du traitement. Le statisticien de l'essai deviendra aveugle après la signature de la première version du plan d'analyse statistique.

   Intervention:

   La moitié (n = 38) sera randomisée pour 12 semaines de traitement par mirtazapine, qui sera aveugle par sur-encapsulation. La dose initiale sera de 30 mg une fois le soir (ON), ce qui constitue la dose thérapeutique minimale pour la dépression. Le traitement par mirtazapine aura lieu en plus du traitement habituel, c'est-à-dire toute thérapie psychologique à laquelle le patient souhaite accéder par l'intermédiaire du National Health Service (NHS) ou de services de thérapie privés. Le patient et l'évaluateur resteront aveugles à l'attribution du traitement tout au long des 12 semaines de traitement. La plupart des bénéfices des antidépresseurs sont obtenus dans les 2 premières semaines suivant le début du traitement, et 12 semaines est la durée standard du traitement pour les essais sur les antidépresseurs.

   Après 4 semaines de prise de mirtazapine 30 mg le soir, la réponse clinique sera évaluée à l'aide du Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. Conformément aux directives cliniques de la British Association of Psychopharmacology, la dose sera augmentée à 45 mg la nuit s'il y a une amélioration clinique <20 pour cent par rapport à la valeur initiale.

   L'autre moitié (n = 38) sera randomisée pour recevoir un placebo apparié, qui est une capsule assortie remplie de lactose. Le traitement par placebo aura lieu en plus du traitement habituel, c'est-à-dire toute thérapie psychologique à laquelle le patient souhaite accéder via les services du NHS ou des services de thérapie privés. Après 4 semaines de prise d'une capsule placebo 1 le soir, la réponse clinique sera évaluée à l'aide du Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. La dose sera augmentée à 2 gélules le soir s'il y a une amélioration clinique <20 pour cent par rapport à la valeur initiale.

   Continuité des soins :

   Les enquêteurs demanderont aux participants s'ils souhaitent continuer la mirtazapine par l'intermédiaire de leur médecin généraliste (médecin généraliste) une fois leur participation à l'essai terminée. Pour ceux qui ne souhaitent pas poursuivre le traitement après l'essai, les participants pourront diminuer le titre et arrêter le traitement.

   Médicaments concomitants :

   Les participants accepteront de ne commencer aucun autre antidépresseur pendant l'essai. Les enquêteurs excluront également les participants pour lesquels il y a un changement prévu ou attendu dans le traitement des MII au cours des 12 prochaines semaines. Les enquêteurs enregistreront les médicaments concomitants pour les MII, la santé mentale ou la douleur (opioïdes forts ou faibles) pendant cette période.

   Règles d’arrêt du traitement :

   Le traitement sera arrêté pour un participant individuel s'il développe l'un des éléments suivants :

   • Pensées suicidaires actives.
   • Grossesse
   • Tout événement indésirable grave (EIG), réaction indésirable grave (SAR) ou réaction indésirable grave inattendue (USAR), qui, de l'avis des enquêteurs, nécessite l'arrêt du traitement.

   Tous les efforts seront déployés pour garantir que les résultats des patients continuent d'être collectés même si leur traitement a été arrêté.

   Retrait:

   Les participants ont le droit de se retirer de l'étude à tout moment et pour quelque raison que ce soit. Les enquêteurs ont également le droit de retirer les participants de l'étude en cas de maladie intercurrente, d'événements indésirables, de non-conformité au protocole ou au traitement ou pour des raisons administratives. Si un participant se retire de l'intervention, des efforts seront faits pour continuer à obtenir des données de suivi, avec la permission du patient.

   Mesures collectées au départ :

   Variables sociodémographiques : âge, sexe, origine ethnique, statut professionnel, durée des études, état civil, situation professionnelle actuelle et statut de fumeur.

   Antécédents psychiatriques : épisodes antérieurs de dépression ou d'anxiété, antécédents médicamenteux, thérapies psychologiques antérieures et comorbidités psychiatriques.

   Variables MII : diagnostic de MII, type de maladie selon la classification de Montréal, durée de la MII, médicaments actuels/antécédents, analgésie actuelle, présence/absence de fistules, stomie actuelle (colostomie, iléostomie, jéjunostomie), nutrition parentérale actuelle ou antérieure ou apport liquidien intraveineux, intervention chirurgicale antérieure et nombre de poussées de MII au cours des 2 dernières années.

   Anthropométrie : taille et poids des participants présents en personne.

   Principaux résultats de faisabilité :

   Ceux-ci sont décrits en détail ailleurs.

   Critères de jugement secondaires (de base, 4 semaines, 8 semaines, 12 semaines et 16 semaines après la randomisation) :

   Les participants rempliront un questionnaire comprenant des mesures psychologiques clés, généralement complétées dans les 30 minutes par les patients eux-mêmes. Les enquêteurs répéteront la gamme de questionnaires lors du suivi et estimeront l'exhaustivité, la variance et estimeront les tailles d'effet standardisées (voir la section Résultats), ainsi que la calprotectine fécale, la protéine C-réactive et les cytokines inflammatoires. Les effets sur le microbiome intestinal, le métabolome intestinal et le métabolome sérique seront également capturés et rapportés en dehors de l'analyse principale de l'essai.

   Entretien qualitatif (sous-ensemble de participants, après la fin de l'essai) :

   Nous évaluerons également la faisabilité à l'aide d'un entretien post-traitement ponctuel, mené entre 12 et 16 semaines après la randomisation initiale. Les enquêteurs approcheront tous les patients qui commencent le traitement mais l'interrompent, explorant leurs raisons et les obstacles qu'ils ont rencontrés. Un échantillon délibéré de personnes ayant terminé le traitement sera également invité à des entretiens individuels après le traitement.

   Définition de fin d’études :

   La fin de l'essai sera définie comme la date à laquelle tous les participants auront effectué leurs dernières visites, les données saisies dans la base de données et toutes les requêtes résolues et la base de données verrouillée.

   Taille de l'échantillon:

   En tant qu'étude de faisabilité, les calculs de puissance pour un effet de traitement ne sont pas applicables. La taille de l'échantillon cible est de 64 participants (32 par groupe), ce qui est suffisant pour générer des estimations de variance robustes. Pour tenir compte d'une attrition estimée à 15 %, les enquêteurs recruteront 76 participants à l'étude. Sur la base de cette taille d’échantillon, un intervalle de confiance bilatéral ne s’étendra pas sur plus de 10 % de la proportion observée.

   Gestion de données:

   Les données seront collectées sur un formulaire papier de rapport de cas (CRF), puis transférées vers un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF). Le type d'activité qu'un utilisateur individuel peut entreprendre est régi par les privilèges associés à son code d'identification d'utilisateur et à son mot de passe. Tous les formulaires et bandes liés aux données de l'étude seront conservés dans des armoires verrouillées. L'accès aux données de l'étude sera restreint. La base de données sera protégée par mot de passe.

   Méthodes statistiques:

   Un plan d'analyse statistique (SAP) sera approuvé par le statisticien indépendant du comité directeur de l'essai. La population d'analyse utilisera les principes de l'intention de traiter. Un graphique de recrutement du recrutement prévu par rapport au recrutement réel sera généré sur une base mensuelle.

   Le flux des participants tout au long de l’étude sera présenté. Les données descriptives seront présentées sous forme de moyennes et d'écarts types ; médianes et fourchettes ; ou des pourcentages avec des intervalles de confiance de 95 %, selon le cas, en fonction des données décrites. Les enquêteurs utiliseront des modèles mixtes linéaires pour estimer la différence moyenne ajustée (DMA) entre les groupes entre les groupes mirtazapine et placebo à la semaine 12 après ajustement pour les scores de base, le temps et une interaction traitement par temps. Les intervalles de confiance associés à 95 % seront présentés à côté de l'AMD sans valeurs p. Plus de détails seront fournis dans le plan d’analyse statistique.

   Analyse exploratoire :

   Pour explorer les médiateurs potentiels de la réponse au traitement dans un futur essai motorisé (réduction des cytokines inflammatoires périphériques, amélioration de la qualité du sommeil, amélioration des symptômes du syndrome du côlon irritable, amélioration des symptômes de dyspepsie fonctionnelle), l'analyse exploratoire rapportera l'analyse de médiation. Les résultats importants seront interprétés avec prudence, en reconnaissant le problème des tests multiples, la nécessité de la réplication et la faible puissance statistique.

   Analyse des données qualitatives :

   Pour l'analyse qualitative des entretiens post-traitement, les enquêteurs utiliseront une analyse thématique pragmatique pour coder et rapporter les données de l'entretien. Deux chercheurs effectueront une analyse préliminaire pour identifier des thèmes, qui seront ensuite discutés et convenus avec tous les auteurs, le cas échéant.

   Politique de diffusion :

   Les résultats de cette étude de faisabilité seront diffusés par le biais de conférences internationales, de revues à comité de lecture, d'associations caritatives, de séminaires éducatifs dans des fiducies aiguës et via les canaux de médias sociaux appropriés. Si l'étude est réalisable, elle soutiendra une demande d'essai motorisé sur la mirtazapine pour le traitement de la dépression dans les MII.