Испытание миртазапина при депрессии при ВЗК (MDIBD)

Фон:

Депрессия широко распространена у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и связана с плохими исходами ВЗК. Миртазапин, тетрациклический антидепрессант, особенно перспективен при ВЗК, поскольку он оказывает минимальное влияние на перистальтику кишечника; оказывает противорвотное действие; хорошо всасывается из кишечника и несет низкий риск сексуальной дисфункции. Однако миртазапин никогда не испытывался у пациентов с ВЗК.

Цель:

Проверить, возможно ли провести исследование миртазапина по сравнению с плацебо – как в дополнение к обычному лечению – для лечения депрессии у пациентов с ВЗК, чтобы предоставить информацию для разработки последующего мощного многоцентрового рандомизированного исследования. контролируемое исследование (РКИ).

Цели:

Основная цель исследования — проверить осуществимость окончательного исследования миртазапина + обычного лечения (ТАУ) в сравнении с соответствующим плацебо + ТАУ при депрессии у взрослых с ВЗК. Это исследование будет:

1. Установите показатели набора, удержания и соблюдения требований
2. Измерьте приемлемость, используя приверженность лечению и качественное интервью.
3. Протестируйте методы оценки и процедуры измерения переменных для использования в полном исследовании.

4. Проверить возможность сбора экономических данных здравоохранения, включая использование медицинских услуг.

   Дизайн исследования:

   Исследование представляет собой параллельное групповое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с соотношением сторон 1:1. Участники будут рандомизированы в одну из двух групп лечения (миртазапин + обычное лечение (TAU) или соответствующее плацебо + TAU) и пройдут измерения на исходном уровне, через 4 недели, 8 недель и 12 недель после рандомизации. Слепое лечение продлится 12 недель, после чего будет предложено постепенное снижение дозы через 2–3 недели. Наблюдение после лечения будет проводиться через 16 недель после рандомизации.

   Набор персонала:

   В рамках амбулаторной гастроэнтерологической службы пациенты в возрасте ≥18 лет с диагнозом болезни Крона или язвенного колита, подтвержденного с помощью клинических записей, будут проверяться на наличие депрессии с использованием Анкеты здоровья пациента-9 (PHQ-9) в рамках клинического лечения. Для пациентов с депрессией как минимум умеренной степени (≥10 по PHQ-9) клиническая группа запросит у пациента разрешение на контакт с исследовательской группой. Лица, которые считаются потенциально подходящими для участия в программе, будут приглашены на проверочную оценку с участием члена исследовательской группы. Окончательное включение в исследование и согласие будут получены членом исследовательской группы.

   Назначение вмешательств:

   Участники будут случайным образом распределены либо на миртазапин, либо на плацебо с распределением 1:1 в соответствии с компьютерным графиком рандомизации, в котором будет использоваться различная перестановочная схема блоков, стратифицированная по диагнозу (болезнь Крона или язвенный колит) и полу, назначенному при рождении (мужской). /женский). Размеры блоков не разглашаются. Участники будут рандомизированы клинической командой с использованием онлайн-системы рандомизации.

   Ослепление:

   Участники и исследователи не будут знать о назначении лечения. Ослепление будет поддерживаться за счет непрозрачной избыточной инкапсуляции миртазапина/плацебо. Оценки клинических результатов будут проводиться экспертом, не имеющим информации о назначении лечения. Статистик исследования станет «слепым» после подписания первой версии Плана статистического анализа.

   Вмешательство:

   Половина (n=38) будет рандомизирована на 12-недельное лечение миртазапином, которое будет слепым из-за чрезмерной инкапсуляции. Начальная доза составит 30 мг один раз на ночь (ON), что является минимальной терапевтической дозой при депрессии. Лечение миртазапином будет проводиться в дополнение к обычному лечению, которое представляет собой любую психологическую терапию, к которой пациент желает получить доступ через Национальную службу здравоохранения (NHS) или услуги частной терапии. Пациент и эксперт не будут знать о назначении лечения в течение 12 недель лечения. Наибольшая польза от антидепрессантов достигается в течение первых 2 недель после начала лечения, а стандартная продолжительность лечения для исследований антидепрессантов составляет 12 недель.

   Через 4 недели приема миртазапина в дозе 30 мг на ночь клинический ответ будет оцениваться с помощью Быстрого опросника депрессивной симптоматики-16. В соответствии с клиническими рекомендациями Британской ассоциации психофармакологии доза будет увеличена до 45 мг на ночь, если клиническое улучшение <20 процентов по сравнению с исходным уровнем.

   Другая половина (n=38) будет рандомизирована для соответствующего плацебо, которое представляет собой соответствующую капсулу, наполненную лактозой. Лечение плацебо будет проводиться в дополнение к обычному лечению, которое представляет собой любую психологическую терапию, к которой пациент желает получить доступ через службы Национальной службы здравоохранения или услуги частной терапии. Через 4 недели приема плацебо по 1 капсуле на ночь клинический ответ будет оцениваться с помощью Быстрого опросника депрессивной симптоматики-16. Доза будет увеличена до 2 капсул на ночь, если клиническое улучшение <20 процентов по сравнению с исходным уровнем.

   Непрерывность ухода:

   Исследователи спросят участников, хотят ли они продолжать принимать миртазапин через своего врача общей практики (GP) после завершения их участия в исследовании. Для тех, кто не желает продолжать лечение после исследования, участники смогут снизить титрование и прекратить лечение.

   Сопутствующие препараты:

   Участники согласятся не начинать прием других антидепрессантов во время исследования. Исследователи также исключат участников, если в ближайшие 12 недель запланированы или ожидаются изменения в лечении ВЗК. В течение этого времени исследователи будут записывать сопутствующие лекарства от ВЗК, психического здоровья или боли (сильные или слабые опиоиды).

   Правила прекращения лечения:

   Лечение будет остановлено для отдельного участника, если у него возникнет любое из следующих состояний:

   • Активные суицидальные мысли.
   • Беременность
   • Любое серьезное нежелательное явление (SAE), серьезная нежелательная реакция (SAR) или неожиданная серьезная нежелательная реакция (USAR), которые, по мнению исследователей, требуют прекращения лечения.

   Будут предприняты все усилия для того, чтобы сбор результатов лечения пациентов продолжался, даже если их лечение было остановлено.

   Снятие:

   Участники имеют право выйти из исследования в любое время по любой причине. Исследователи также имеют право исключить участников из исследования в случае интеркуррентного заболевания, нежелательных явлений, несоблюдения протокола или лечения или по административным причинам. Если участник откажется от вмешательства, с разрешения пациента будут предприняты усилия для продолжения получения данных последующего наблюдения.

   Показатели, собранные на исходном уровне:

   Социально-демографические переменные: возраст, пол, этническая принадлежность, профессиональный статус, продолжительность образования, семейное положение, текущий статус занятости и статус курения.

   Психиатрический анамнез: предыдущие эпизоды депрессии или тревоги, история приема лекарств, предыдущая психологическая терапия и сопутствующие психиатрические заболевания.

   Переменные ВЗК: диагноз ВЗК, тип заболевания по Монреальской классификации, продолжительность ВЗК, текущие/предыдущие лекарства, текущая анальгезия, наличие/отсутствие свищей, текущая стома (колостома, илеостома, еюностома), текущее или предыдущее парентеральное питание или внутривенная инфузионная поддержка, предыдущая операция и количество обострений ВЗК за последние 2 года.

   Антропометрия: рост и вес участников, присутствующих лично.

   Основные результаты технико-экономического обоснования:

   Они подробно описаны в другом месте.

   Вторичные результаты (исходный уровень, через 4, 8, 12 и 16 недель после рандомизации):

   Участники заполняют анкету, включающую ключевые психологические измерения, которые обычно заполняются самими пациентами в течение 30 минут. Исследователи повторят ряд анкет при последующем наблюдении и оценят полноту, дисперсию и стандартизированную величину эффекта (см. раздел «Результаты»), а также фекальный кальпротектин, С-реактивный белок и воспалительные цитокины. Влияние на микробиом кишечника, метаболом кишечника и метаболом сыворотки также будет фиксироваться и сообщаться вне основного анализа исследования.

   Качественное интервью (подгруппа участников после завершения исследования):

   Мы также оценим осуществимость с помощью одноразового интервью после лечения, проведенного между 12 и 16 неделями после первоначальной рандомизации. Исследователи будут обращаться ко всем пациентам, которые начали лечение, но прекратили его, выясняя их причины и любые препятствия, с которыми они столкнулись. Целевая выборка лиц, прошедших лечение, также будет приглашена на индивидуальное собеседование после лечения.

   Определение окончания исследования:

   Окончание исследования будет определяться как дата, когда все участники совершили свои последние посещения, данные были введены в базу данных, все запросы решены, а база данных заблокирована.

   Размер образца:

   В качестве технико-экономического обоснования расчеты мощности для эффекта очистки не применимы. Целевой размер выборки составляет 64 участника (32 на группу), что достаточно для получения надежных оценок дисперсии. Чтобы учесть примерно 15%-ный отток, исследователи наберут для исследования 76 участников. Учитывая этот размер выборки, двусторонний доверительный интервал будет простираться не более чем на 10% от наблюдаемой доли.

   Управление данными:

   Данные будут собираться в бумажной форме отчета о случае (CRF), а затем передаваться в электронную форму отчета о случае (eCRF). Вид деятельности, которую может осуществлять отдельный пользователь, регулируется привилегиями, связанными с его/ее идентификационным кодом и паролем пользователя. Все формы и ленты, относящиеся к данным исследования, будут храниться в запертых шкафах. Доступ к данным исследования будет ограничен. База данных будет защищена паролем.

   Статистические методы:

   План статистического анализа (SAP) будет одобрен независимым статистиком Руководящего комитета испытания. В анализируемой популяции будут использоваться принципы «назначенного лечения». График набора прогнозируемого и фактического набора будет создаваться ежемесячно.

   Будет представлен ход участников исследования. Описательные данные будут представлены в виде средних значений и стандартных отклонений; медианы и диапазоны; или проценты с 95% доверительным интервалом, в зависимости от описываемых данных. Исследователи будут использовать линейные смешанные модели для оценки межгрупповой скорректированной средней разницы (aMD) между группами миртазапина и плацебо на 12 неделе после корректировки исходных показателей, времени и зависимости от времени лечения. Соответствующие 95% доверительные интервалы будут представлены рядом с AMD без p-значений. Более подробная информация будет представлена ​​в плане статистического анализа.

   Поисковый анализ:

   Чтобы изучить потенциальные медиаторы ответа на лечение в будущем мощном исследовании (снижение периферических воспалительных цитокинов, улучшение качества сна, улучшение симптомов синдрома раздраженного кишечника, улучшение симптомов функциональной диспепсии), исследовательский анализ сообщит о посредническом анализе. Значительные результаты будут интерпретироваться осторожно, признавая проблему множественного тестирования, необходимость повторения и низкую статистическую мощность.

   Качественный анализ данных:

   Для качественного анализа интервью после лечения исследователи будут использовать прагматический тематический анализ для кодирования и представления данных интервью. Два исследователя проведут предварительный анализ для определения тем, которые затем будут обсуждены и при необходимости согласованы со всеми авторами.

   Политика распространения:

   Результаты этого технико-экономического обоснования будут распространяться через международные конференции, рецензируемые журналы, благотворительные организации, образовательные семинары в острых фондах и через соответствующие каналы социальных сетей. Если исследование осуществимо, оно поддержит заявку на мощное исследование миртазапина при депрессии при ВЗК.