Ensaio de Mirtazapina para Depressão em DII (MDIBD)

Fundo:

A depressão é altamente prevalente em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) e está associada a resultados ruins de DII. A mirtazapina, um antidepressivo tetracíclico, é particularmente promissora na DII porque tem efeito mínimo na motilidade intestinal; tem efeitos antieméticos; é bem absorvido pelo intestino e apresenta baixo risco de disfunção sexual. No entanto, a mirtazapina nunca foi testada em pacientes com DII.

Mirar:

Para testar se é viável realizar um ensaio de mirtazapina versus placebo - ambos em adição ao tratamento usual - para o tratamento da depressão em pacientes com DII, a fim de informar o desenho de um estudo multicêntrico randomizado subsequente ensaio controlado (ECR).

Objetivos.

O objetivo principal da pesquisa é testar a viabilidade de um ensaio definitivo de mirtazapina + tratamento usual (TAU) contra placebo + TAU correspondente para depressão em adultos com DII. Este estudo irá:

1. Estabeleça taxas de recrutamento, retenção e adesão
2. Medir a aceitabilidade usando adesão ao tratamento e entrevista qualitativa
3. Testar os métodos e procedimentos de avaliação para medir variáveis ​​para uso em um ensaio completo

4. Testar a viabilidade da recolha de dados económicos da saúde, incluindo a utilização dos serviços de saúde

   Design de estudo:

   O estudo é um ensaio clínico randomizado (RCT) de grupo paralelo, viabilidade 1:1. Os participantes serão randomizados para um dos dois braços de tratamento (mirtazapina + tratamento usual (TAU) ou placebo correspondente + TAU) e completarão as medidas no início do estudo, 4 semanas, 8 semanas e 12 semanas após a randomização. O tratamento cego durará 12 semanas, seguido pela oferta de uma redução gradual da dose de 2 a 3 semanas. Um acompanhamento pós-tratamento ocorrerá 16 semanas após a randomização.

   Recrutamento:

   Nos serviços ambulatoriais de gastroenterologia, pacientes com idade ≥18 anos e com diagnóstico de doença de Crohn ou colite ulcerativa, confirmada por meio de notas clínicas, serão examinados para depressão usando o Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) como parte do atendimento clínico. Para aqueles com depressão pelo menos moderada (≥10 no PHQ-9) - a equipe clínica solicitará a permissão do paciente para ser contatado pela equipe de pesquisa. Aqueles considerados potencialmente elegíveis serão convidados para uma avaliação de triagem com um membro da equipe de estudo. A inclusão final do estudo e o consentimento serão obtidos por um membro da equipe do estudo.

   Atribuição de intervenções:

   Os participantes serão designados aleatoriamente para receber mirtazapina ou placebo com uma alocação de 1:1 de acordo com um cronograma de randomização gerado por computador, que usará um desenho de bloco permutado variável estratificado por diagnóstico (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e sexo atribuído no nascimento (homem /fêmea). Os tamanhos dos blocos não serão divulgados. Os participantes serão randomizados pela equipe clínica usando um sistema de randomização online baseado na web.

   Cegueira:

   Os participantes e pesquisadores não saberão a alocação do tratamento. O cegamento será mantido por encapsulamento excessivo opaco de mirtazapina/placebo. As avaliações sobre os resultados clínicos serão conduzidas por um avaliador cego quanto à alocação do tratamento. O estatístico do estudo deixará de ser cego após a assinatura da primeira versão do Plano de Análise Estatística.

   Intervenção:

   Metade (n = 38) será randomizada para 12 semanas de tratamento com mirtazapina, que será cegada por encapsulamento excessivo. A dose inicial será de 30 mg uma vez à noite (ON), que é a dose terapêutica mínima para a depressão. O tratamento com mirtazapina ocorrerá em adição ao tratamento habitual, que é qualquer terapia psicológica que o paciente deseje ter acesso através do Serviço Nacional de Saúde (NHS) ou de serviços de terapia privados. O paciente e o avaliador permanecerão cegos quanto à alocação do tratamento durante as 12 semanas de tratamento. A maior parte dos benefícios dos antidepressivos é obtida nas primeiras 2 semanas após o início do tratamento, e 12 semanas é a duração padrão do tratamento para ensaios com antidepressivos.

   Após 4 semanas tomando mirtazapina 30 mg à noite, a resposta clínica será avaliada usando o Inventário Rápido para Sintomatologia Depressiva-16. De acordo com as diretrizes clínicas da Associação Britânica de Psicofarmacologia, a dose será aumentada para 45 mg à noite se houver uma melhora clínica <20 por cento em relação ao valor basal.

   A outra metade (n=38) será randomizada para receber um placebo correspondente, que é uma cápsula correspondente cheia de lactose. O tratamento com placebo ocorrerá além do tratamento usual, que é qualquer terapia psicológica que o paciente deseja acessar por meio dos serviços do NHS ou de terapia privada. Após 4 semanas tomando 1 cápsula de placebo à noite, a resposta clínica será avaliada usando o Inventário Rápido para Sintomatologia Depressiva-16. A dose será aumentada para 2 cápsulas à noite se houver uma melhora clínica <20% em relação ao valor basal.

   Continuidade dos cuidados:

   Os investigadores perguntarão aos participantes se desejam continuar a mirtazapina por meio de seu clínico geral (CG) após o término de sua participação no estudo. Para aqueles que não desejam continuar o tratamento após o ensaio, os participantes poderão diminuir a titulação e interromper o tratamento.

   Medicamentos concomitantes:

   Os participantes concordarão em não iniciar nenhum outro antidepressivo durante o ensaio. Os investigadores também excluirão os participantes onde houver uma mudança planejada ou esperada no tratamento da DII nas próximas 12 semanas. Os investigadores registrarão medicamentos concomitantes para DII, saúde mental ou dor (opioides fortes ou fracos) durante este período.

   Regras de interrupção do tratamento:

   O tratamento será interrompido para um participante individual se ele desenvolver algum dos seguintes:

   • Pensamentos suicidas ativos.
   • Gravidez
   • Qualquer Evento Adverso Grave (SAE), Reação Adversa Grave (SAR) ou Reação Adversa Grave Inesperada (USAR), que, na opinião dos investigadores, exige a interrupção do tratamento.

   Serão feitos todos os esforços para garantir que os resultados dos pacientes continuem a ser coletados, mesmo que o tratamento tenha sido interrompido.

   Cancelamento:

   Os participantes têm o direito de desistir do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. Os investigadores também têm o direito de retirar os participantes do estudo em caso de doença intercorrente, eventos adversos, não cumprimento de protocolo ou tratamento ou motivos administrativos. Caso um participante desista da intervenção, serão feitos esforços para continuar a obter dados de acompanhamento, com a permissão do paciente.

   Medidas coletadas na linha de base:

   Variáveis ​​sociodemográficas: idade, sexo, etnia, situação ocupacional, tempo de escolaridade, estado civil, situação profissional atual e tabagismo.

   História psiquiátrica: episódios anteriores de depressão ou ansiedade, história de medicação, terapias psicológicas anteriores e comorbidades psiquiátricas.

   Variáveis ​​​​de DII: diagnóstico de DII, tipo de doença usando a classificação de Montreal, duração da DII, medicamentos atuais/anteriores, analgesia atual, presença/ausência de fístulas, estoma atual (colostomia, ileostomia, jejunostomia), nutrição parenteral atual ou anterior ou suporte de fluidos intravenosos, cirurgia anterior e número de crises de DII nos últimos 2 anos.

   Antropometria: Altura e peso para participantes presenciais.

   Resultados primários de viabilidade:

   Eles são descritos em detalhes em outro lugar.

   Desfechos secundários (linha de base, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas e 16 semanas pós-randomização):

   Os participantes preencherão um cronograma de questionário que inclui medidas psicológicas importantes, normalmente preenchidas em 30 minutos pelos próprios pacientes. Os investigadores irão repetir a série de questionários no acompanhamento e estimar a integridade, variância e estimar tamanhos de efeito padronizados (ver seção Resultados), bem como calprotectina fecal, proteína C reativa e citocinas inflamatórias. Os efeitos no microbioma intestinal, no metaboloma intestinal e no metaboloma sérico também serão capturados e relatados fora da análise do ensaio principal.

   Entrevista qualitativa (subconjunto de participantes, após a conclusão do ensaio):

   Também avaliaremos a viabilidade por meio de uma entrevista pós-tratamento única, realizada entre 12 e 16 semanas após a randomização inicial. Os investigadores abordarão todos os pacientes que iniciam o tratamento, mas descontinuam, explorando seus motivos e quaisquer barreiras encontradas. Uma amostra proposital de completadores de tratamento também será convidada para entrevistas individuais pós-tratamento.

   Definição de final de estudo:

   O final do ensaio será definido como a data em que todos os participantes tenham feito suas visitas finais, os dados inseridos no banco de dados e todas as dúvidas resolvidas e o banco de dados bloqueado.

   Tamanho da amostra:

   Como estudo de viabilidade, os cálculos de potência para um efeito de tratamento não são aplicáveis. O tamanho da amostra alvo é de 64 participantes (32 por grupo), o que é suficiente para gerar estimativas robustas de variância. Para contabilizar um desgaste estimado de 15%, os investigadores recrutarão 76 participantes para o estudo. Com base neste tamanho de amostra, um intervalo de confiança bilateral não se estenderá mais do que 10% da proporção observada.

   Gestão de dados:

   Os dados serão coletados em formulário de relato de caso em papel (CRF) e depois transferidos para um formulário eletrônico de relato de caso (eCRF). O tipo de atividade que um utilizador individual pode realizar é regulado pelos privilégios associados ao seu código de identificação de utilizador e palavra-passe. Todos os formulários e fitas relacionadas aos dados do estudo serão mantidos em armários trancados. O acesso aos dados do estudo será restrito. O banco de dados será protegido por senha.

   Métodos estatísticos:

   Um plano de análise estatística (SAP) será aprovado pelo estatístico independente do Comitê Diretor do Estudo. A população de análise usará princípios de intenção de tratar. Um gráfico de recrutamento de recrutamento previsto versus real será gerado mensalmente.

   O fluxo dos participantes no estudo será apresentado. Os dados descritivos serão apresentados em forma de médias e desvios padrão; medianas e intervalos; ou porcentagens com intervalos de confiança de 95%, conforme apropriado dependendo dos dados descritos. Os investigadores usarão modelos lineares mistos para estimar a diferença média ajustada entre os grupos (aMD) entre os grupos mirtazapina e placebo na semana 12 após ajuste para pontuações iniciais, tempo e uma interação tratamento por tempo. Os intervalos de confiança de 95% associados serão apresentados juntamente com o AMD sem valores de p. Mais detalhes serão fornecidos no plano de análise estatística.

   Análise exploratória:

   Para explorar potenciais mediadores da resposta ao tratamento em um futuro ensaio clínico (redução nas citocinas inflamatórias periféricas, melhora na qualidade do sono, melhora nos sintomas da síndrome do intestino irritável, melhora nos sintomas de dispepsia funcional), a análise exploratória relatará a análise de mediação. Os resultados significativos serão interpretados com cautela, reconhecendo a questão dos testes múltiplos, da necessidade de replicação e do baixo poder estatístico.

   Análise qualitativa de dados:

   Para a análise qualitativa das entrevistas pós-tratamento, os investigadores usarão análise temática pragmática para codificar e relatar os dados da entrevista. Dois pesquisadores realizarão análises preliminares para identificação dos temas, que serão então discutidos e acordados com todos os autores, se for o caso.

   Política de divulgação:

   As conclusões deste estudo de viabilidade serão divulgadas através de conferências internacionais, revistas especializadas, instituições de caridade, seminários educacionais em fundos agudos e através de canais de mídia social apropriados. Se o estudo for viável, apoiará um pedido de ensaio clínico motorizado de mirtazapina para depressão na DII.