米氮平治疗 IBD 抑郁症的试验 (MDIBD)

背景：

抑郁症在炎症性肠病 (IBD) 患者中非常普遍，并且与 IBD 预后不良相关。 米氮平是一种四环类抗抑郁药，在 IBD 中特别有前景，因为它对肠道蠕动的影响很小。具有止吐作用；肠道吸收良好，性功能障碍的风险较低。 然而，米氮平从未在 IBD 患者中进行过试验。

目的：

测试是否可以在常规治疗的基础上进行米氮平与安慰剂对比的试验来治疗 IBD 患者的抑郁症，以便为随后的多中心随机试验的设计提供信息对照试验（RCT）。

目标：

该研究的主要目的是测试米氮平 + 常规治疗 (TAU) 与安慰剂 + TAU 治疗成人 IBD 抑郁症的明确试验的可行性。 这项研究将：

1. 建立招聘、保留和遵守率
2. 使用治疗依从性和定性访谈来衡量可接受性
3. 测试在完整试验中使用的测量变量的评估方法和程序

4. 测试收集卫生经济数据（包括卫生服务使用情况）的可行性

   学习规划：

   该研究是一项平行组、1:1可行性随机对照试验（RCT）。 参与者将被随机分配到两个治疗组之一（米氮平 + 常规治疗 (TAU) 或匹配的安慰剂 + TAU），并将在随机分组后的基线、4 周、8 周和 12 周完成测量。 盲法治疗将持续 12 周，然后在 2-3 周内逐渐减少剂量。 治疗后随访将在随机分组后 16 周进行。

   招聘：

   在门诊胃肠病学服务中，年龄≥18 岁并诊断患有克罗恩病或溃疡性结肠炎（经临床记录确认）的患者将使用患者健康问卷 9 (PHQ-9) 进行抑郁症筛查，作为临床护理的一部分。 对于至少患有中度抑郁症的患者（PHQ-9 ≥10）——临床团队将征求患者的许可，以便研究团队联系。 那些被认为可能符合资格的人将被邀请与研究团队成员一起进行筛选评估。 最终的研究纳入和同意将由研究团队的一名成员进行。

   干预措施的分配：

   根据计算机生成的随机化时间表，参与者将被随机分配到米氮平或安慰剂组，分配比例为 1:1，该计划将使用按诊断（克罗恩病或溃疡性结肠炎）和出生时分配的性别（男性）分层的不同排列区组设计。 /女性）。 块大小不会被公开。 临床团队将使用基于网络的在线随机化系统对参与者进行随机化。

   致盲：

   参与者和研究人员将对治疗分配视而不见。 致盲将通过米氮平/安慰剂的不透明过度封装来维持。 有关临床结果的评估将由对治疗分配不知情的评估员进行。 在第一版统计分析计划签署后，试验统计员将变得不盲。

   干涉：

   一半（n = 38）将被随机接受米氮平治疗 12 周，该治疗将通过过度封装而失明。 起始剂量为每晚一次 30 毫克（ON），这是抑郁症的最小治疗剂量。 除了常规治疗之外，还将使用米氮平进行治疗，常规治疗是患者希望通过国家医疗服务 (NHS) 或私人治疗服务获得的任何心理治疗。 在整个 12 周的治疗过程中，患者和评估者对治疗分配情况将保持不知情。 抗抑郁药的大部分益处是在开始治疗后的前 2 周内获得的，12 周是抗抑郁药试验的标准治疗持续时间。

   夜间服用米氮平 30 毫克 4 周后，将使用抑郁症状快速清单 16 评估临床反应。 根据英国精神药理学协会临床指南，如果临床改善较基线<20%，则夜间剂量将增加至 45 毫克。

   另一半（n = 38）将被随机分配到匹配的安慰剂，即填充乳糖的匹配胶囊。 除了常规治疗之外，还将使用安慰剂进行治疗，常规治疗是患者希望通过 NHS 服务或私人治疗服务获得的任何心理治疗。 晚上服用安慰剂 1 粒胶囊 4 周后，将使用抑郁症状快速清单 16 评估临床反应。 如果与基线相比临床改善<20%，则剂量将增加至夜间 2 粒胶囊。

   护理的连续性：

   试验结束后，研究人员将询问参与者是否愿意通过全科医生 (GP) 继续服用米氮平。 对于那些不想在试验后继续治疗的人，参与者将能够降低剂量并停止治疗。

   伴随药物：

   参与者将同意在试验期间不开始任何其他抗抑郁药物。 研究人员还将排除在未来 12 周内计划或预期改变 IBD 治疗的参与者。 研究人员将记录在此期间针对 IBD、心理健康或疼痛（强或弱阿片类药物）的伴随药物治疗。

   治疗停止规则：

   如果个别参与者出现以下任何情况，将停止治疗：

   • 活跃的自杀念头。
   • 怀孕
   • 研究人员认为需要停止治疗的任何严重不良事件（SAE）、严重不良反应（SAR）或意外的严重不良反应（USAR）。

   即使治疗已停止，我们也会尽一切努力确保继续收集患者的结果。

   退出：

   参与者有权随时以任何理由退出研究。 如果参与者出现并发疾病、不良事件、方案或治疗不合规或行政原因，研究者还有权从研究中撤回参与者。 如果参与者退出干预，在患者许可的情况下，将努力继续获取随访数据。

   基线时收集的测量值：

   社会人口变量：年龄、性别、种族、职业状况、教育年限、婚姻状况、当前就业状况和吸烟状况。

   精神病史：既往抑郁或焦虑发作、用药史、既往心理治疗和精神病合并症。

   IBD 变量：IBD 诊断、使用蒙特利尔分类的疾病类型、IBD 持续时间、当前/既往用药、当前镇痛、是否存在瘘管、当前造口（结肠造口术、回肠造口术、空肠造口术）、当前或既往肠外营养或静脉液体支持、既往手术史以及过去 2 年内 IBD 发作的次数。

   人体测量学：亲自参加的参与者的身高和体重。

   主要可行性结果：

   这些在其他地方有详细描述。

   次要结局（基线、随机化后 4 周、8 周、12 周和 16 周）：

   参与者将完成一份问卷计划，其中包括关键的心理测量，通常由患者自己在 30 分钟内完成。 研究人员将在随访时重复一系列问卷调查，并估计完整性、方差并估计标准化效应大小（参见结果部分），以及粪便钙卫蛋白、C 反应蛋白和炎症细胞因子。 对肠道微生物组、肠道代谢组和血清代谢组的影响也将在主要试验分析之外被捕获和报告。

   定性访谈（试验完成后的一部分参与者）：

   我们还将在初次随机分组后 12 至 16 周内进行一次性治疗后访谈来评估可行性。 研究人员将接触所有开始治疗但停止治疗的患者，探讨他们的原因以及他们遇到的任何障碍。 治疗完成者的有目的样本也将被邀请参加单独的治疗后访谈。

   研究结束定义：

   试验结束将被定义为所有参与者进行最终访问、数据输入数据库、所有查询得到解决以及数据库锁定的日期。

   样本大小：

   作为可行性研究，处理效果的功效计算不适用。 目标样本量为 64 名参与者（每组 32 名），这足以生成稳健的方差估计。 考虑到估计的 15% 流失率，研究人员将招募 76 名参与者参与研究。 根据此样本量，两侧置信区间的延伸范围不会超过观察到的比例的 10%。

   数据管理：

   数据将通过纸质病例报告表 (CRF) 收集，然后传输至电子病例报告表 (eCRF)。 个人用户可以进行的活动类型由与其用户识别码和密码相关的权限控制。 所有与研究数据相关的表格和磁带都将保存在上锁的柜子中。 对研究数据的访问将受到限制。 数据库将受到密码保护。

   统计方法：

   统计分析计划 (SAP) 将由试验指导委员会独立统计学家批准。 分析人群将使用意向治疗原则。 将每月生成预测招聘与实际招聘的招聘图。

   将介绍研究的参与者流程。 描述性数据将以平均值和标准差的形式呈现；中位数和范围；或具有 95% 置信区间的百分比，具体取决于所描述的数据。 研究人员将使用线性混合模型来估计第 12 周米氮平组和安慰剂组在调整基线评分、时间和治疗时间相互作用后的组间调整平均差 (aMD)。 相关的 95% 置信区间将与不带 p 值的 aMD 一起显示。 更多细节将在统计分析计划中提供。

   探索性分析：

   为了在未来的动力试验中探索治疗反应的潜在中介因素（减少外周炎症细胞因子、改善睡眠质量、改善肠易激综合征症状、改善功能性消化不良症状），探索性分析将报告中介分析。 重要的发现将被谨慎解释，承认多重测试的问题、复制的需要和低统计功效。

   定性数据分析：

   对于治疗后访谈的定性分析，研究者将使用实用的主题分析来编码和报告访谈数据。 两名研究人员将进行初步分析以确定主题，然后在适当的情况下与所有作者进行讨论并达成一致。

   传播政策：

   这项可行性研究的结果将通过国际会议、同行评审期刊、慈善机构、急性信托组织的教育研讨会以及适当的社交媒体渠道进行传播。 如果该研究可行，它将支持米氮平治疗 IBD 抑郁症的动力试验的申请。