Studie mit Mirtazapin zur Behandlung von Depressionen bei IBD (MDIBD)

Hintergrund:

Depressionen sind bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) weit verbreitet und mit schlechten IBD-Ergebnissen verbunden. Mirtazapin, ein tetrazyklisches Antidepressivum, ist bei IBD besonders vielversprechend, da es nur minimale Auswirkungen auf die Darmmotilität hat; hat antiemetische Wirkung; wird gut aus dem Darm aufgenommen und birgt ein geringes Risiko einer sexuellen Dysfunktion. Mirtazapin wurde jedoch noch nie bei Patienten mit IBD getestet.

Ziel:

Um zu testen, ob es machbar ist, einen Versuch mit Mirtazapin im Vergleich zu Placebo durchzuführen – beides zusätzlich zur üblichen Behandlung – zur Behandlung von Depressionen bei Patienten mit IBD, um das Design einer anschließenden multizentrischen randomisierten Studie zu informieren kontrollierte Studie (RCT).

Ziele:

Das Hauptziel der Forschung besteht darin, die Machbarkeit einer endgültigen Studie mit Mirtazapin + Behandlung wie gewohnt (TAU) im Vergleich zu Placebo + TAU zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen mit IBD zu testen. Diese Studie wird:

1. Legen Sie Rekrutierungs-, Bindungs- und Einhaltungsraten fest
2. Messen Sie die Akzeptanz anhand der Therapietreue und der qualitativen Befragung
3. Testen Sie die Bewertungsmethoden und -verfahren zur Messung von Variablen zur Verwendung in einem vollständigen Versuch

4. Testen Sie die Machbarkeit der Erhebung gesundheitsökonomischer Daten, einschließlich der Nutzung von Gesundheitsdiensten

   Studiendesign:

   Bei der Studie handelt es sich um eine 1:1 Machbarkeits-randomisierte kontrollierte Parallelgruppenstudie (RCT). Die Teilnehmer werden randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt (Mirtazapin + Behandlung wie gewohnt (TAU) oder passendes Placebo + TAU) und führen die Messungen zu Studienbeginn, 4 Wochen, 8 Wochen und 12 Wochen nach der Randomisierung durch. Die verblindete Behandlung dauert 12 Wochen, gefolgt von dem Angebot einer 2-3-wöchigen Ausschleichdosis. Eine Nachuntersuchung nach der Behandlung findet 16 Wochen nach der Randomisierung statt.

   Rekrutierung:

   Im Rahmen der ambulanten Gastroenterologie werden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, bei denen Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa diagnostiziert wurde und anhand klinischer Notizen bestätigt wurde, im Rahmen der klinischen Versorgung mithilfe des Patientengesundheitsfragebogens 9 (PHQ-9) auf Depressionen untersucht. Für Patienten mit mindestens mittelschwerer Depression (≥10 auf dem PHQ-9) – das klinische Team wird die Erlaubnis des Patienten einholen, vom Forschungsteam kontaktiert zu werden. Diejenigen, die als potenziell geeignet gelten, werden zu einer Screening-Bewertung mit einem Mitglied des Studienteams eingeladen. Die endgültige Einbeziehung und Zustimmung zur Studie erfolgt durch ein Mitglied des Studienteams.

   Zuordnung der Interventionen:

   Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder Mirtazapin oder Placebo mit einer 1:1-Zuteilung gemäß einem computergenerierten Randomisierungsplan zugeteilt, der ein variierendes permutiertes Blockdesign verwendet, das nach Diagnose (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und dem bei der Geburt zugewiesenen Geschlecht (männlich) geschichtet ist /weiblich). Die Blockgrößen werden nicht bekannt gegeben. Die Teilnehmer werden vom klinischen Team mithilfe eines webbasierten Online-Randomisierungssystems randomisiert.

   Blendung:

   Teilnehmer und Forscher sind hinsichtlich der Behandlungszuteilung blind. Die Verblindung wird durch undurchsichtige Überverkapselung von Mirtazapin/Placebo aufrechterhalten. Die Beurteilung der klinischen Ergebnisse wird von einem Gutachter durchgeführt, der keine Kenntnis von der Behandlungszuteilung hat. Der Studienstatistiker wird nach der Unterzeichnung der ersten Version des statistischen Analyseplans entblindet.

   Intervention:

   Die Hälfte (n=38) wird randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Mirtazapin zugeteilt, die durch Überverkapselung verblindet wird. Die Anfangsdosis beträgt 30 mg einmal nachts (ON), was die minimale therapeutische Dosis bei Depressionen darstellt. Die Behandlung mit Mirtazapin erfolgt zusätzlich zur üblichen Behandlung, bei der es sich um jede psychologische Therapie handelt, die der Patient über den National Health Service (NHS) oder private Therapiedienste in Anspruch nehmen möchte. Der Patient und der Gutachter bleiben während der gesamten 12-wöchigen Behandlung blind für die Behandlungszuteilung. Der größte Nutzen von Antidepressiva wird innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung erzielt, und 12 Wochen ist eine Standardbehandlungsdauer für Antidepressiva-Studien.

   Nach 4-wöchiger nächtlicher Einnahme von 30 mg Mirtazapin wird das klinische Ansprechen anhand des Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16 beurteilt. Gemäß den klinischen Richtlinien der British Association of Psychopharmacology wird die Dosis nachts auf 45 mg erhöht, wenn eine klinische Verbesserung von <20 Prozent gegenüber dem Ausgangswert eintritt.

   Die andere Hälfte (n=38) wird randomisiert einem passenden Placebo zugeteilt, bei dem es sich um eine passende, mit Laktose gefüllte Kapsel handelt. Die Behandlung mit Placebo erfolgt zusätzlich zur üblichen Behandlung, bei der es sich um jede psychologische Therapie handelt, die der Patient über NHS-Dienste oder private Therapiedienste in Anspruch nehmen möchte. Nach 4-wöchiger Einnahme von 1 Kapsel Placebo am Abend wird das klinische Ansprechen anhand des Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16 beurteilt. Die Dosis wird auf 2 Kapseln nachts erhöht, wenn eine klinische Verbesserung von <20 Prozent gegenüber dem Ausgangswert eintritt.

   Kontinuität der Betreuung:

   Die Ermittler werden die Teilnehmer fragen, ob sie die Behandlung mit Mirtazapin über ihren Hausarzt fortsetzen möchten, nachdem ihre Teilnahme an der Studie beendet ist. Für diejenigen, die die Behandlung nach der Studie nicht fortsetzen möchten, haben die Teilnehmer die Möglichkeit, die Behandlung herunterzutitrieren und abzubrechen.

   Begleitmedikation:

   Die Teilnehmer verpflichten sich, während der Studie keine anderen Antidepressiva einzunehmen. Die Ermittler werden auch Teilnehmer ausschließen, bei denen in den nächsten 12 Wochen eine geplante oder erwartete Änderung der IBD-Behandlung erfolgt. Die Ermittler werden während dieser Zeit Begleitmedikamente gegen IBD, psychische Gesundheit oder Schmerzen (starke oder schwache Opioide) aufzeichnen.

   Regeln zum Absetzen der Behandlung:

   Die Behandlung eines einzelnen Teilnehmers wird abgebrochen, wenn bei ihm eines der folgenden Symptome auftritt:

   • Aktive Selbstmordgedanken.
   • Schwangerschaft
   • Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE), jede schwerwiegende unerwünschte Reaktion (SAR) oder jede unerwartete schwerwiegende unerwünschte Reaktion (USAR), die nach Ansicht der Ermittler einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.

   Es werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die Patientenergebnisse auch nach Beendigung der Behandlung weiterhin erfasst werden.

   Rückzug:

   Teilnehmer haben das Recht, jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten. Die Prüfärzte haben außerdem das Recht, Teilnehmer aus der Studie auszuschließen, wenn zwischenzeitlich Erkrankungen, unerwünschte Ereignisse, Protokoll- oder Behandlungsverstöße oder administrative Gründe vorliegen. Sollte ein Teilnehmer die Intervention abbrechen, werden Anstrengungen unternommen, um mit Zustimmung des Patienten weiterhin Follow-up-Daten zu erhalten.

   Zu Studienbeginn erhobene Maßnahmen:

   Soziodemografische Variablen: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, beruflicher Status, Dauer der Ausbildung, Familienstand, aktueller Beschäftigungsstatus und Raucherstatus.

   Psychiatrische Vorgeschichte: frühere Episoden von Depressionen oder Angstzuständen, Medikamentenanamnese, frühere psychologische Therapien und psychiatrische Komorbiditäten.

   IBD-Variablen: IBD-Diagnose, Krankheitstyp anhand der Montreal-Klassifikation, IBD-Dauer, aktuelle/frühere Medikamente, aktuelle Analgesie, Vorhandensein/Fehlen von Fisteln, aktuelles Stoma (Kolostomie, Ileostomie, Jejunostomie), aktuelle oder frühere parenterale Ernährung oder intravenöse Flüssigkeitsunterstützung, frühere Operationen und Anzahl der IBD-Schübe in den letzten 2 Jahren.

   Anthropometrie: Größe und Gewicht für persönlich anwesende Teilnehmer.

   Primäre Machbarkeitsergebnisse:

   Diese werden an anderer Stelle ausführlich beschrieben.

   Sekundäre Ergebnisse (Ausgangswert, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen und 16 Wochen nach der Randomisierung):

   Die Teilnehmer füllen einen Fragebogenplan aus, der wichtige psychologische Maßnahmen umfasst und in der Regel innerhalb von 30 Minuten von den Patienten selbst ausgefüllt wird. Die Forscher werden die Reihe der Fragebögen bei der Nachuntersuchung wiederholen und die Vollständigkeit, Varianz und geschätzte standardisierte Effektgrößen (siehe Abschnitt „Ergebnisse“) sowie fäkales Calprotectin, C-reaktives Protein und entzündliche Zytokine schätzen. Auswirkungen auf das Darmmikrobiom, das Darmmetabolom und das Serummetabolom werden auch außerhalb der Hauptstudienanalyse erfasst und berichtet.

   Qualitatives Interview (Teilnehmergruppe, nach Abschluss der Studie):

   Wir werden die Machbarkeit auch anhand eines einmaligen Nachbehandlungsinterviews bewerten, das zwischen 12 und 16 Wochen nach der ersten Randomisierung durchgeführt wird. Die Forscher werden sich an alle Patienten wenden, die mit der Behandlung beginnen, diese aber abbrechen, und ihre Gründe sowie etwaige Hindernisse ergründen, auf die sie gestoßen sind. Eine gezielte Stichprobe von Behandlungsabsolventen wird außerdem zu individuellen Nachbehandlungsgesprächen eingeladen.

   Definition des Studienendes:

   Als Ende des Versuchs gilt das Datum, an dem alle Teilnehmer ihre letzten Besuche gemacht, die Daten in die Datenbank eingegeben, alle Fragen geklärt und die Datenbank gesperrt wurden.

   Probengröße:

   Als Machbarkeitsstudie sind Leistungsberechnungen für einen Behandlungseffekt nicht anwendbar. Die angestrebte Stichprobengröße beträgt 64 Teilnehmer (32 pro Gruppe), was ausreicht, um robuste Varianzschätzungen zu erstellen. Um eine geschätzte Fluktuation von 15 % zu berücksichtigen, werden die Forscher 76 Teilnehmer für die Studie rekrutieren. Basierend auf dieser Stichprobengröße erstreckt sich ein zweiseitiges Konfidenzintervall nicht über mehr als 10 % des beobachteten Anteils.

   Datenmanagement:

   Die Daten werden auf einem Papier-Fallberichtsformular (CRF) gesammelt und dann in ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) übertragen. Die Art der Aktivität, die ein einzelner Benutzer durchführen kann, wird durch die mit seinem Benutzeridentifikationscode und seinem Passwort verbundenen Privilegien geregelt. Alle Formulare und Bänder im Zusammenhang mit Studiendaten werden in verschlossenen Schränken aufbewahrt. Der Zugriff auf die Studiendaten wird eingeschränkt. Die Datenbank wird passwortgeschützt sein.

   Statistische Methoden:

   Ein statistischer Analyseplan (SAP) wird vom unabhängigen Statistiker des Trial Steering Committee genehmigt. Die Analysepopulation wird Intention-to-Treat-Prinzipien anwenden. Monatlich wird ein Rekrutierungsdiagramm der prognostizierten gegenüber der tatsächlichen Rekrutierung erstellt.

   Der Teilnehmerverlauf durch die Studie wird vorgestellt. Beschreibende Daten werden in Form von Mittelwerten und Standardabweichungen dargestellt; Mediane und Bereiche; oder Prozentsätze mit 95 %-Konfidenzintervallen, je nach den beschriebenen Daten. Die Forscher werden lineare gemischte Modelle verwenden, um die gruppenbereinigte mittlere Differenz (aMD) zwischen Mirtazapin- und Placebo-Gruppen in Woche 12 nach Anpassung der Basiswerte, der Zeit und einer Behandlung-nach-Zeit-Interaktion zu schätzen. Zugehörige 95 %-Konfidenzintervalle werden neben dem aMD ohne p-Werte angezeigt. Weitere Einzelheiten werden im statistischen Analyseplan bereitgestellt.

   Explorative Analyse:

   Um potenzielle Mediatoren für das Ansprechen auf die Behandlung in einer zukünftigen Studie zu untersuchen (Reduktion peripherer entzündlicher Zytokine, Verbesserung der Schlafqualität, Verbesserung der Symptome des Reizdarmsyndroms, Verbesserung der Symptome der funktionellen Dyspepsie), wird eine explorative Analyse über die Mediationsanalyse berichten. Signifikante Ergebnisse werden mit Vorsicht interpretiert, wobei das Problem der Mehrfachtests, der Notwendigkeit einer Replikation und der geringen statistischen Aussagekraft berücksichtigt wird.

   Qualitative Datenanalyse:

   Für die qualitative Analyse von Interviews nach der Behandlung verwenden die Forscher eine pragmatische thematische Analyse, um die Interviewdaten zu kodieren und zu melden. Zwei Forscher führen eine vorläufige Analyse durch, um Themen zu identifizieren, die dann gegebenenfalls mit allen Autoren besprochen und vereinbart werden.

   Verbreitungspolitik:

   Die Ergebnisse dieser Machbarkeitsstudie werden über internationale Konferenzen, peer-reviewte Zeitschriften, Wohltätigkeitsorganisationen, Bildungsseminare in Akutstiftungen und über geeignete Social-Media-Kanäle verbreitet. Wenn die Studie durchführbar ist, wird sie einen Antrag für eine Power-Studie mit Mirtazapin zur Behandlung von Depressionen bei IBD unterstützen.