Prova della mirtazapina per la depressione nelle IBD (MDIBD)

Sfondo:

La depressione è altamente prevalente nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) ed è associata a scarsi esiti IBD. La mirtazapina, un antidepressivo tetraciclico, è particolarmente promettente nelle malattie infiammatorie intestinali perché ha un effetto minimo sulla motilità intestinale; ha effetti antiemetici; è ben assorbito dall'intestino e comporta un basso rischio di disfunzione sessuale. Tuttavia, la mirtazapina non è mai stata sperimentata in pazienti con IBD.

Scopo:

Testare se sia fattibile condurre uno studio con mirtazapina rispetto a placebo – entrambi in aggiunta al trattamento abituale – per il trattamento della depressione in pazienti con IBD, al fine di orientare il disegno di un successivo studio multicentrico randomizzato di potenza studio controllato (RCT).

Obiettivi:

Lo scopo principale della ricerca è testare la fattibilità di uno studio definitivo di mirtazapina + trattamento come al solito (TAU) contro placebo + TAU per la depressione negli adulti con IBD. Questo studio:

1. Stabilire tassi di reclutamento, fidelizzazione e adesione
2. Misurare l'accettabilità utilizzando l'aderenza al trattamento e il colloquio qualitativo
3. Testare i metodi e le procedure di valutazione per misurare le variabili da utilizzare in uno studio completo

4. Testare la fattibilità della raccolta di dati economici sanitari, compreso l’utilizzo dei servizi sanitari

   Progettazione dello studio:

   Lo studio è uno studio randomizzato controllato (RCT) di fattibilità 1:1 a gruppi paralleli. I partecipanti saranno randomizzati in uno dei due bracci di trattamento (mirtazapina + trattamento come al solito (TAU) o placebo abbinato + TAU) e completeranno le misure al basale, 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane dopo la randomizzazione. Il trattamento in cieco durerà 12 settimane, seguito dall'offerta di una dose decrescente di 2-3 settimane. Un follow-up post-trattamento avrà luogo 16 settimane dopo la randomizzazione.

   Reclutamento:

   Dai servizi ambulatoriali di gastroenterologia, i pazienti di età ≥18 anni e con diagnosi di malattia di Crohn o colite ulcerosa, confermati utilizzando note cliniche, saranno sottoposti a screening per la depressione utilizzando il Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) come parte dell'assistenza clinica. Per quelli con depressione almeno moderata (≥10 sul PHQ-9): il team clinico chiederà il permesso del paziente per essere contattato dal team di ricerca. Coloro che saranno ritenuti potenzialmente idonei saranno invitati per una valutazione di screening con un membro del gruppo di studio. L'inclusione finale nello studio e il consenso saranno presi da un membro del gruppo di studio.

   Assegnazione degli interventi:

   I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a mirtazapina o placebo con un'assegnazione 1:1 secondo un programma di randomizzazione generato dal computer, che utilizzerà un disegno a blocchi permutati variabile stratificato per diagnosi (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e sesso assegnato alla nascita (maschio /femmina). Le dimensioni dei blocchi non verranno divulgate. I partecipanti verranno randomizzati dal team clinico utilizzando un sistema di randomizzazione online basato sul web.

   Accecante:

   I partecipanti e i ricercatori saranno ciechi riguardo all’assegnazione del trattamento. L'accecamento sarà mantenuto mediante sovraincapsulamento opaco di mirtazapina/placebo. Le valutazioni riguardanti i risultati clinici saranno condotte da un valutatore cieco rispetto all'assegnazione del trattamento. Lo statistico dello studio non sarà più cieco dopo la firma della prima versione del piano di analisi statistica.

   Intervento:

   La metà (n = 38) sarà randomizzata a 12 settimane di trattamento con mirtazapina, che sarà tenuta in cieco mediante sovraincapsulamento. La dose iniziale sarà di 30 mg una volta alla notte (ON), che è la dose terapeutica minima per la depressione. Il trattamento con mirtazapina avverrà in aggiunta al trattamento abituale, ovvero qualsiasi terapia psicologica a cui il paziente desidera accedere tramite il Servizio sanitario nazionale (NHS) o servizi terapeutici privati. Il paziente e il valutatore rimarranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento durante le 12 settimane di trattamento. Il maggior beneficio dagli antidepressivi si ottiene entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento e 12 settimane è la durata standard del trattamento per gli studi sugli antidepressivi.

   Dopo 4 settimane di assunzione di mirtazapina 30 mg durante la notte, la risposta clinica verrà valutata utilizzando il Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. In conformità con le linee guida cliniche della British Association of Psychopharmacology, la dose verrà aumentata a 45 mg durante la notte se si riscontra un miglioramento clinico <20% rispetto al basale.

   L'altra metà (n=38) sarà randomizzata a un placebo abbinato, ovvero una capsula abbinata piena di lattosio. Il trattamento con placebo avverrà in aggiunta al trattamento abituale, ovvero qualsiasi terapia psicologica a cui il paziente desidera accedere tramite i servizi NHS o i servizi di terapia privata. Dopo 4 settimane di assunzione di 1 capsula di placebo durante la notte, la risposta clinica verrà valutata utilizzando il Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. La dose verrà aumentata a 2 capsule durante la notte se si riscontra un miglioramento clinico <20% rispetto al basale.

   Continuità assistenziale:

   Gli investigatori chiederanno ai partecipanti se desiderano continuare la mirtazapina tramite il loro medico di famiglia (GP) una volta terminata la loro partecipazione allo studio. Per coloro che non desiderano continuare il trattamento dopo la sperimentazione, i partecipanti potranno ridurre la dose e interrompere il trattamento.

   Farmaci concomitanti:

   I partecipanti accetteranno di non iniziare nessun altro antidepressivo durante lo studio. Gli investigatori escluderanno anche i partecipanti in cui è previsto o previsto un cambiamento nel trattamento delle IBD nelle prossime 12 settimane. Gli investigatori registreranno farmaci concomitanti per IBD, salute mentale o dolore (oppioidi forti o deboli) durante questo periodo.

   Regole per l'interruzione del trattamento:

   Il trattamento verrà interrotto per un singolo partecipante se sviluppa uno dei seguenti sintomi:

   • Pensieri suicidi attivi.
   • Gravidanza
   • Qualsiasi evento avverso grave (SAE), reazione avversa grave (SAR) o reazione avversa grave inaspettata (USAR) che, secondo gli investigatori, richiede l'interruzione del trattamento.

   Verrà fatto ogni sforzo per garantire che i risultati dei pazienti continuino a essere raccolti anche se il loro trattamento è stato interrotto.

   Ritiro:

   I partecipanti hanno il diritto di recedere dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo. I ricercatori hanno inoltre il diritto di ritirare i partecipanti dallo studio in caso di malattie intercorrenti, eventi avversi, non conformità al protocollo o al trattamento o per motivi amministrativi. Se un partecipante dovesse ritirarsi dall'intervento, verranno compiuti sforzi per continuare a ottenere dati di follow-up, con il permesso del paziente.

   Misure raccolte al basale:

   Variabili socio-demografiche: età, sesso, etnia, condizione occupazionale, durata del percorso di istruzione, stato civile, attuale condizione occupazionale e abitudine al fumo.

   Anamnesi psichiatrica: precedenti episodi di depressione o ansia, storia di farmaci, precedenti terapie psicologiche e comorbidità psichiatriche.

   Variabili IBD: diagnosi di IBD, tipo di malattia utilizzando la classificazione di Montreal, durata dell'IBD, farmaci attuali/precedenti, analgesia attuale, presenza/assenza di fistole, stomia attuale (colostomia, ileostomia, digiunostomia), nutrizione parenterale attuale o precedente o supporto di liquidi per via endovenosa, precedente intervento chirurgico e numero di riacutizzazioni di IBD negli ultimi 2 anni.

   Antropometria: altezza e peso dei partecipanti che partecipano di persona.

   Risultati di fattibilità primari:

   Questi sono descritti in dettaglio altrove.

   Risultati secondari (basale, 4 settimane, 8 settimane, 12 settimane e 16 settimane dopo la randomizzazione):

   I partecipanti completeranno un programma di questionari che include misure psicologiche chiave, generalmente completate entro 30 minuti dai pazienti stessi. I ricercatori ripeteranno la gamma di questionari al follow-up e stimeranno la completezza, la varianza e stimeranno le dimensioni dell'effetto standardizzato (vedere la sezione Risultati), nonché la calprotectina fecale, la proteina C-reattiva e le citochine infiammatorie. Gli effetti sul microbioma intestinale, sul metaboloma intestinale e sul metaboloma sierico verranno rilevati e riportati anche al di fuori dell'analisi dello studio principale.

   Intervista qualitativa (sottoinsieme di partecipanti, dopo il completamento dello studio):

   Valuteremo anche la fattibilità utilizzando un'intervista post-trattamento una tantum, condotta tra le 12 e le 16 settimane dopo la randomizzazione iniziale. I ricercatori si avvicineranno a tutti i pazienti che iniziano il trattamento ma lo interrompono, esplorandone le ragioni e gli eventuali ostacoli incontrati. Un campione mirato di coloro che hanno completato il trattamento sarà inoltre invitato a colloqui individuali post-trattamento.

   Definizione di fine studio:

   La fine della sperimentazione sarà definita come la data in cui tutti i partecipanti avranno effettuato le visite finali, i dati saranno inseriti nel database, tutte le domande risolte e il database bloccato.

   Misura di prova:

   Come studio di fattibilità, i calcoli della potenza per l’effetto del trattamento non sono applicabili. La dimensione del campione target è di 64 partecipanti (32 per gruppo), sufficiente per generare stime robuste della varianza. Per tenere conto di un attrito stimato del 15%, i ricercatori recluteranno 76 partecipanti allo studio. Sulla base di questa dimensione del campione, un intervallo di confidenza bilaterale non si estenderà più del 10% della proporzione osservata.

   Gestione dati:

   I dati verranno raccolti su un modulo cartaceo di segnalazione del caso (CRF) e poi trasferiti su un modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF). Il tipo di attività che un singolo utente può svolgere è regolata dai privilegi associati al suo codice identificativo utente e alla sua password. Tutti i moduli e i nastri relativi ai dati dello studio saranno conservati in armadietti chiusi a chiave. L'accesso ai dati dello studio sarà limitato. Il database sarà protetto da password.

   Metodi statistici:

   Un piano di analisi statistica (SAP) sarà approvato dallo statistico indipendente del Comitato direttivo della sperimentazione. La popolazione in analisi utilizzerà i principi dell'intenzione al trattamento. Su base mensile verrà generato un grafico di reclutamento del reclutamento previsto rispetto a quello effettivo.

   Verrà presentato il flusso dei partecipanti attraverso lo studio. I dati descrittivi saranno presentati sotto forma di medie e deviazioni standard; mediane e intervalli; o percentuali con intervalli di confidenza al 95%, a seconda dei dati descritti. I ricercatori utilizzeranno modelli misti lineari per stimare la differenza media aggiustata (aMD) tra i gruppi tra i gruppi mirtazapina e placebo alla settimana 12 dopo l'aggiustamento per i punteggi basali, il tempo e l'interazione trattamento per tempo. Gli intervalli di confidenza al 95% associati verranno presentati insieme all'aMD senza valori p. Maggiori dettagli saranno forniti nel piano di analisi statistica.

   Analisi esplorativa:

   Per esplorare i potenziali mediatori della risposta al trattamento in un futuro studio potenziato (riduzione delle citochine infiammatorie periferiche, miglioramento della qualità del sonno, miglioramento dei sintomi della sindrome dell'intestino irritabile, miglioramento dei sintomi della dispepsia funzionale), l'analisi esplorativa riporterà l'analisi della mediazione. I risultati significativi saranno interpretati con cautela, riconoscendo il problema dei test multipli, la necessità di replica e il basso potere statistico.

   Analisi qualitativa dei dati:

   Per l'analisi qualitativa delle interviste post-trattamento, i ricercatori utilizzeranno l'analisi tematica pragmatica per codificare e riportare i dati dell'intervista. Due ricercatori effettueranno un'analisi preliminare per identificare i temi, che verranno poi discussi e concordati con tutti gli autori, se opportuno.

   Politica di diffusione:

   I risultati di questo studio di fattibilità saranno diffusi attraverso conferenze internazionali, riviste peer-reviewed, enti di beneficenza, seminari educativi in ​​acute trust e attraverso adeguati canali di social media. Se lo studio sarà fattibile, supporterà la richiesta di uno studio potenziato sulla mirtazapina per la depressione nelle malattie infiammatorie intestinali.