Forsøk med Mirtazapin for depresjon ved IBD (MDIBD)

Bakgrunn:

Depresjon er svært utbredt hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og assosiert med dårlige IBD-utfall. Mirtazapin, et tetrasyklisk antidepressivum, er spesielt lovende ved IBD fordi det har minimal effekt på tarmmotiliteten; har anti-emetiske effekter; absorberes godt fra tarmen og har lav risiko for seksuell dysfunksjon. Mirtazapin har imidlertid aldri vært utprøvd hos pasienter med IBD.

Mål:

For å teste om det er mulig å gjennomføre en studie av mirtazapin versus placebo - både i tillegg til behandling som vanlig - for behandling av depresjon hos pasienter med IBD, for å informere utformingen av et påfølgende drevet multisenter randomisert kontrollert forsøk (RCT).

Mål:

Hovedmålet med forskningen er å teste gjennomførbarheten av en definitiv utprøving av mirtazapin + behandling-som-vanlig (TAU) mot matchet placebo + TAU for depresjon hos voksne med IBD. Denne studien vil:

1. Etabler rekrutterings-, oppbevarings- og etterlevelsesrater
2. Mål aksept ved hjelp av behandlingsoverholdelse og kvalitativt intervju
3. Test vurderingsmetodene og prosedyrene for å måle variabler for bruk i en full utprøving

4. Teste muligheten for å samle helseøkonomiske data, inkludert bruk av helsetjenester

   Studere design:

   Studien er en parallell gruppe, 1:1 gjennomførbarhet randomisert kontrollert studie (RCT). Deltakerne vil bli randomisert til en av de to behandlingsarmene (mirtazapin + behandling-som-vanlig (TAU) eller matchet placebo + TAU) og vil fullføre tiltak ved baseline, 4 uker, 8 uker og 12 uker etter randomisering. Blindbehandling vil vare i 12 uker, etterfulgt av tilbud om en 2-3 ukers nedtrapping av dosen. En etterbehandlingsoppfølging vil finne sted 16 uker etter randomisering.

   Rekruttering:

   Fra polikliniske gastroenterologiske tjenester vil pasienter i alderen ≥18 og diagnostisert med Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, bekreftet ved hjelp av kliniske notater, bli screenet for depresjon ved hjelp av pasienthelsespørreskjema-9 (PHQ-9) som en del av klinisk behandling. For de med minst moderat depresjon (≥10 på PHQ-9) - vil det kliniske teamet søke pasientens tillatelse til å bli kontaktet av forskningsteamet. De som anses å være potensielt kvalifisert vil bli invitert til en screeningvurdering med et medlem av studieteamet. Endelig studieinkludering og samtykke vil bli tatt av et medlem av studieteamet.

   Tildeling av intervensjoner:

   Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt enten mirtazapin eller placebo med en 1:1 tildeling i henhold til en datamaskingenerert randomiseringsplan, som vil bruke et varierende permutert blokkdesign stratifisert etter diagnose (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og kjønn tildelt ved fødselen (mannlig) /hunn). Blokkstørrelsene vil ikke bli offentliggjort. Deltakerne vil bli randomisert av det kliniske teamet ved hjelp av et nettbasert online randomiseringssystem.

   Blinding:

   Deltakere og forskere vil være blinde for behandlingstildeling. Blindingen vil opprettholdes ved ugjennomsiktig overinnkapsling av mirtazapin/placebo. Vurderinger angående kliniske utfall vil bli utført av en bedømmer som er blind for behandlingstildeling. Prøvestatistikeren vil bli ublind etter at den første versjonen av den statistiske analyseplanen er signert.

   Innblanding:

   Halvparten (n=38) vil bli randomisert til 12 ukers behandling med mirtazapin, som vil bli blindet gjennom overinnkapsling. Startdosen vil være 30 mg én gang om natten (ON), som er den minste terapeutiske dosen for depresjon. Behandling med mirtazapin vil skje i tillegg til behandling som vanlig, som er enhver psykologisk terapi pasienten ønsker å få tilgang til gjennom National Health Service (NHS) eller private terapitjenester. Pasienten og bedømmeren vil forbli blindet for behandlingstildeling gjennom de 12 ukene behandlingen varer. Mest nytte av antidepressiva oppnås innen de første 2 ukene etter behandlingsstart, og 12 uker er standard behandlingsvarighet for antidepressiva studier.

   Etter 4 uker med inntak av mirtazapin 30 mg om natten, vil klinisk respons bli vurdert ved hjelp av Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. I samsvar med British Association of Psychopharmacology kliniske retningslinjer, vil dosen økes til 45 mg om natten hvis det er <20 prosent klinisk forbedring fra baseline.

   Den andre halvparten (n=38) vil bli randomisert til en matchet placebo, som er en matchet kapsel fylt med laktose. Behandling med placebo vil skje i tillegg til behandling som vanlig, som er enhver psykologisk terapi pasienten ønsker å få tilgang til gjennom NHS-tjenester eller private terapitjenester. Etter 4 uker med placebo 1 kapsel om natten, vil klinisk respons bli vurdert ved hjelp av Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. Dosen vil økes til 2 kapsler om natten hvis det er <20 prosent klinisk forbedring fra baseline.

   Kontinuitet i omsorgen:

   Etterforskerne vil spørre deltakerne om de ønsker å fortsette med mirtazapin gjennom sin fastlege (fastlegen) etter at deres deltakelse i studien er ferdig. For de som ikke ønsker å fortsette behandlingen etter utprøvingen, vil deltakerne kunne nedtitrere og stoppe behandlingen.

   Samtidig medisinering:

   Deltakerne vil godta å ikke ta noen andre antidepressiva under forsøket. Etterforskerne vil også ekskludere deltakere der det er en planlagt eller forventet endring i IBD-behandling i løpet av de neste 12 ukene. Etterforskerne vil registrere samtidige medisiner for IBD, mental helse eller smerte (sterke eller svake opioider) i løpet av denne tiden.

   Regler for behandlingsstopp:

   Behandlingen vil bli stoppet for en individuell deltaker hvis de utvikler noen av følgende:

   • Aktive selvmordstanker.
   • Svangerskap
   • Enhver alvorlig bivirkning (SAE), alvorlig bivirkning (SAR) eller uventet alvorlig bivirkning (USAR), som etter utforskernes syn gjør at behandlingen må avsluttes.

   Det vil bli gjort alt for å sikre at pasientresultatene fortsatt samles inn selv om behandlingen har blitt stoppet.

   Uttak:

   Deltakerne har rett til å trekke seg fra studien når som helst uansett årsak. Utforskerne har også rett til å trekke deltakere fra studien i tilfelle interaktuell sykdom, uønskede hendelser, protokoll eller behandlingssvikt eller administrative årsaker. Skulle en deltaker trekke seg fra intervensjonen, vil det etter tillatelse fra pasienten arbeides for å fortsette å innhente oppfølgingsdata.

   Tiltak samlet ved baseline:

   Sosiodemografiske variabler: alder, kjønn, etnisitet, yrkesstatus, utdannelsens varighet, sivilstand, nåværende arbeidsstatus og røykestatus.

   Psykiatrisk historie: tidligere episoder med depresjon eller angst, medisinhistorie, tidligere psykologiske behandlinger og psykiatriske komorbiditeter.

   IBD-variabler: IBD-diagnose, sykdomstype ved bruk av Montreal-klassifiseringen, IBD-varighet, nåværende/tidligere medisiner, nåværende analgesi, tilstedeværelse/fravær av fistler, nåværende stomi (kolostomi, ileostomi, jejunostomi), nåværende eller tidligere parenteral ernæring eller intravenøs væskestøtte, tidligere operasjon og antall IBD-utbrudd de siste 2 årene.

   Antropometri: Høyde og vekt for deltakere som deltar personlig.

   Primære gjennomførbarhetsresultater:

   Disse er beskrevet i detalj andre steder.

   Sekundære utfall (grunnlinje, 4 uker, 8 uker, 12 uker og 16 uker etter randomisering):

   Deltakerne vil fylle ut et spørreskjema som inkluderer viktige psykologiske tiltak, vanligvis fullført innen 30 minutter av pasientene selv. Etterforskerne vil gjenta utvalget av spørreskjemaer ved oppfølging og estimere fullstendigheten, variansen og estimere standardiserte effektstørrelser (se avsnittet Utfall), samt fekalt kalprotektin, C-reaktivt protein og inflammatoriske cytokiner. Effekter på tarmmikrobiom, tarmmetabolom og serummetabolom vil også bli fanget opp og rapportert utenfor hovedforsøksanalysen.

   Kvalitativt intervju (undergruppe av deltakere, etter fullføring av forsøket):

   Vi vil også vurdere gjennomførbarhet ved å bruke et engangsintervju etter behandling, utført mellom 12 og 16 uker etter første randomisering. Etterforskerne vil henvende seg til alle pasienter som begynner behandling, men avbryter, undersøke årsakene deres og eventuelle barrierer de har møtt. Et målrettet utvalg av behandlingsfullførere vil også bli invitert til individuelle intervjuer etter behandling.

   Definisjon av studieslutt:

   Slutten av prøveperioden vil bli definert som datoen når alle deltakerne har foretatt sine siste besøk, dataene lagt inn i databasen og alle spørsmål løst og databasen låst.

   Eksempelstørrelse:

   Som mulighetsstudie er effektberegninger for en behandlingseffekt ikke aktuelt. Målutvalgets størrelse er 64 deltakere (32 per gruppe), noe som er tilstrekkelig til å generere robuste variansestimater. For å stå for anslagsvis 15 % avgang, vil etterforskerne rekruttere 76 deltakere til studien. Basert på denne prøvestørrelsen vil et tosidig konfidensintervall ikke strekke seg mer enn 10 % av den observerte andelen.

   Dataledelse:

   Data vil bli samlet inn på papirsaksrapportskjema (CRF) og deretter overført til et elektronisk saksrapportskjema (eCRF). Hvilken type aktivitet en enkelt bruker kan utføre er regulert av privilegiene knyttet til hans/hennes brukeridentifikasjonskode og passord. Alle skjemaer og bånd knyttet til studiedata vil bli oppbevart i låste skap. Tilgang til studiedata vil være begrenset. Databasen vil være passordbeskyttet.

   Statistiske metoder:

   En statistisk analyseplan (SAP) vil bli godkjent av prøvestyringskomiteens uavhengige statistiker. Analysepopulasjonen vil bruke intensjon-til-behandling-prinsipper. Et rekrutteringsplott med antatt kontra faktisk rekruttering vil bli generert på månedlig basis.

   Deltakerflyt gjennom studien vil bli presentert. Beskrivende data vil bli presentert i form av gjennomsnitt og standardavvik; medianer og avstander; eller prosenter med 95 % konfidensintervaller, avhengig av dataene som beskrives. Forskerne vil bruke lineære blandede modeller for å estimere den mellom gruppejusterte gjennomsnittsforskjellen (aMD) mellom mirtazapin- og placebogruppene ved uke 12 etter justering for baseline-score, tid og en behandling-for-tids-interaksjon. Tilknyttede 95 % konfidensintervaller vil bli presentert sammen med aMD uten p-verdier. Flere detaljer vil bli gitt i den statistiske analyseplanen.

   Utforskende analyse:

   For å utforske potensielle mediatorer av behandlingsrespons i en fremtidig drevet studie (reduksjon i perifere inflammatoriske cytokiner, forbedring i søvnkvalitet, forbedring av symptomer på irritabel tarmsyndrom, forbedring av funksjonelle dyspepsisymptomer), vil utforskende analyse rapportere mediasjonsanalysen. Betydelige funn vil bli tolket forsiktig, og erkjenner problemet med flere tester, behov for replikering og lav statistisk kraft.

   Kvalitativ dataanalyse:

   For den kvalitative analysen av intervjuer etter behandling vil etterforskerne bruke pragmatisk tematisk analyse for å kode og rapportere intervjudataene. To forskere vil utføre foreløpig analyse for å identifisere temaer, som deretter vil bli diskutert og avtalt med alle forfattere hvis det er hensiktsmessig.

   Formidlingspolitikk:

   Funnene fra denne mulighetsstudien vil bli formidlet gjennom internasjonale konferanser, fagfellevurderte tidsskrifter, veldedige organisasjoner, pedagogiske seminarer i akutte stiftelser og gjennom passende sosiale mediekanaler. Hvis studien er gjennomførbar, vil den støtte en søknad om en drevet utprøving av mirtazapin for depresjon ved IBD.