Mirtatsapiinin koe masennukseen IBD:ssä (MDIBD)

Tausta:

Masennus on erittäin yleistä potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), ja se liittyy huonoihin IBD-tuloksiin. Mirtatsapiini, tetrasyklinen masennuslääke, on erityisen lupaava IBD:ssä, koska sillä on minimaalinen vaikutus suoliston motiliteettiin; sillä on antiemeettisiä vaikutuksia; imeytyy hyvin suolistosta ja sillä on alhainen seksuaalisen toimintahäiriön riski. Mirtatsapiinia ei kuitenkaan ole koskaan kokeiltu IBD-potilailla.

Tavoite:

Testaa, onko mahdollista suorittaa mirtatsapiini- ja lumelääkekokeet - molemmat hoidon lisäksi tavalliseen tapaan - masennuksen hoidossa IBD-potilailla, jotta saadaan tietoa myöhemmän tehollisen satunnaistetun monikeskuksen suunnittelusta. kontrolloitu tutkimus (RCT).

Tavoitteet:

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on testata lopullisen mirtatsapiinin + tavanomaisen hoidon (TAU) -kokeen toteutettavuutta vastaavan lumelääkkeen + TAU:n kanssa aikuisten IBD-potilailla. Tämä tutkimus:

1. Määritä rekrytointi-, säilyttämis- ja sitoutumisasteet
2. Mittaa hyväksyttävyyttä käyttämällä hoitoon sitoutumista ja laadullista haastattelua
3. Testaa arviointimenetelmiä ja -menettelyjä muuttujien mittaamiseksi käytettäväksi täydessä kokeilussa

4. Testaa terveystaloudellisten tietojen keräämisen, mukaan lukien terveyspalvelujen käyttö, toteutettavuutta

   Opintojen suunnittelu:

   Tutkimus on rinnakkaisryhmä, 1:1 toteutettavuus satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT). Osallistujat satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitohaarasta (mirtatsapiini + normaalihoito (TAU) tai vastaava lumelääke + TAU) ja suorittavat mittaukset lähtötilanteessa, 4 viikkoa, 8 viikkoa ja 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen. Sokkohoito kestää 12 viikkoa, jonka jälkeen tarjotaan 2-3 viikon kapeneva annos. Hoidon jälkeinen seuranta suoritetaan 16 viikkoa satunnaistamisen jälkeen.

   Rekrytointi:

   Avohoidon gastroenterologian palveluista 18-vuotiaille potilaille, joilla on diagnosoitu Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, joka on vahvistettu kliinisten muistiinpanojen perusteella, seulotaan masennus Potilaan terveyskyselyllä 9 (PHQ-9) osana kliinistä hoitoa. Niille, joilla on vähintään keskivaikea masennus (≥10 PHQ-9:ssä) - kliininen ryhmä pyytää potilaalta lupaa ottaa yhteyttä tutkimusryhmään. Ne, joiden katsotaan olevan mahdollisesti kelvollisia, kutsutaan seulontaarviointiin tutkimusryhmän jäsenen kanssa. Lopullisen tutkimukseen osallistumisen ja suostumuksen ottaa tutkimusryhmän jäsen.

   Interventioiden määräys:

   Osallistujat jaetaan satunnaisesti joko mirtatsapiiniin tai lumelääkkeeseen 1:1-allokaatiolla tietokoneella laaditun satunnaistusohjelman mukaisesti, jossa käytetään vaihtelevaa permutoitua lohkorakennetta, joka on ositettu diagnoosin (Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus) ja syntymähetkellä määrätyn sukupuolen (mies) mukaan. /Nainen). Lohkojen kokoja ei julkisteta. Kliininen tiimi satunnaisoi osallistujat verkkopohjaisen online-satunnaistusjärjestelmän avulla.

   Sokeus:

   Osallistujat ja tutkijat ovat sokeita hoidon jakamisesta. Sokkoutumista ylläpitää läpinäkymätön ylikapselointi mirtatsapiini/plasebo. Kliinisten tulosten arvioinnit suorittaa arvioija, joka on sokea hoidon kohdentamisesta. Kokeilutilastohenkilöstä tulee sokeamaton, kun tilastollisen analyysisuunnitelman ensimmäinen versio on allekirjoitettu.

   Interventio:

   Puolet (n = 38) satunnaistetaan 12 viikon mirtatsapiinihoitoon, joka sokeutuu ylikapseloinnin takia. Aloitusannos on 30 mg kerran yöllä (ON), joka on pienin terapeuttinen annos masennukseen. Mirtatsapiinihoito tapahtuu tavanomaisen hoidon lisäksi, joka on mikä tahansa psykologinen terapia, jota potilas haluaa saada NHS:n tai yksityisten hoitopalvelujen kautta. Potilas ja arvioija pysyvät sokeina hoidon jakamisesta koko 12 viikon hoidon ajan. Suurin hyöty masennuslääkkeistä saavutetaan kahden ensimmäisen viikon aikana hoidon aloittamisen jälkeen, ja 12 viikkoa on masennuslääketutkimuksissa normaali hoidon kesto.

   Kun mirtatsapiinia on otettu 30 mg yöllä 4 viikkoa, kliininen vaste arvioidaan käyttämällä Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16 -luetteloa. British Association of Psychopharmacology kliinisten ohjeiden mukaisesti annosta nostetaan 45 mg:aan yöllä, jos kliininen paraneminen on < 20 prosenttia lähtötasosta.

   Toinen puolisko (n = 38) satunnaistetaan vastaavaan lumelääkkeeseen, joka on vastaava kapseli, joka on täytetty laktoosilla. Plasebohoito tapahtuu tavanomaisen hoidon lisäksi, joka on mikä tahansa psykologinen terapia, johon potilas haluaa päästä NHS:n palveluiden tai yksityisten terapiapalvelujen kautta. Kun lumelääkettä on otettu 4 viikkoa 1 kapselilla yöllä, kliininen vaste arvioidaan käyttämällä Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16 -luetteloa. Annos nostetaan 2 kapseliin yöllä, jos kliininen paraneminen on < 20 prosenttia lähtötasosta.

   Hoidon jatkuvuus:

   Tutkijat kysyvät osallistujilta, haluavatko he jatkaa mirtatsapiinin käyttöä yleislääkärin (GP) kautta, kun heidän osallistumisensa tutkimukseen on päättynyt. Niille, jotka eivät halua jatkaa hoitoa kokeen jälkeen, osallistujat voivat pienentää titrausta ja lopettaa hoidon.

   Samanaikaiset lääkkeet:

   Osallistujat sitoutuvat olemaan aloittamatta muita masennuslääkkeitä kokeen aikana. Tutkijat sulkevat pois myös osallistujat, joiden IBD-hoidossa on suunniteltu tai odotettu muutos seuraavien 12 viikon aikana. Tutkijat kirjaavat samanaikaiset IBD-, mielenterveys- tai kipulääkkeet (vahvat tai heikot opioidit) tänä aikana.

   Hoidon lopettamisen säännöt:

   Hoito lopetetaan yksittäisen osallistujan osalta, jos hänelle kehittyy jokin seuraavista:

   • Aktiiviset itsemurha-ajatukset.
   • Raskaus
   • Mikä tahansa vakava haittatapahtuma (SAE), vakava haittavaikutus (SAR) tai odottamaton vakava haittavaikutus (USAR), joka tutkijoiden näkemyksen mukaan edellyttää hoidon lopettamista.

   Potilastulosten keräämistä jatketaan, vaikka hoito olisi lopetettu.

   Kotiuttaminen:

   Osallistujilla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä. Tutkijoilla on myös oikeus vetää osallistujia pois tutkimuksesta, jos kyseessä on väliaikainen sairaus, haittatapahtuma, protokollan tai hoidon noudattamatta jättäminen tai hallinnollisista syistä. Jos osallistuja vetäytyy interventiosta, seurantatietojen hankkimista pyritään jatkamaan potilaan luvalla.

   Lähtötilanteessa kerätyt toimenpiteet:

   Sosiodemografiset muuttujat: ikä, sukupuoli, etnisyys, ammatillinen asema, koulutuksen kesto, siviilisääty, nykyinen työllisyystilanne ja tupakointitila.

   Psykiatrinen historia: aiemmat masennus- tai ahdistuneisuusjaksot, lääkityshistoria, aiemmat psykologiset hoidot ja psykiatriset liitännäissairaudet.

   IBD-muuttujat: IBD-diagnoosi, sairauden tyyppi Montrealin luokituksen mukaan, IBD:n kesto, nykyiset/aiemmat lääkkeet, nykyinen kivunlievitys, fisteleiden olemassaolo/poissaolo, nykyinen avanne (kolostomia, ileostomia, jejunostomia), nykyinen tai aiempi parenteraalinen ravitsemus tai suonensisäinen nestetuki, edellinen leikkaus ja IBD-huimausten määrä viimeisen 2 vuoden aikana.

   Antropometria: Henkilökohtaisesti osallistuvien osallistujien pituus ja paino.

   Ensisijaiset toteutettavuustulokset:

   Nämä on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla.

   Toissijaiset tulokset (perustilanne, 4 viikkoa, 8 viikkoa, 12 viikkoa ja 16 viikkoa satunnaistamisen jälkeen):

   Osallistujat täyttävät kyselyaikataulun, joka sisältää keskeiset psykologiset toimenpiteet, jotka potilaat itse täyttävät yleensä 30 minuutissa. Tutkijat toistavat kyselylomakkeita seurannassa ja arvioivat täydellisyyden, varianssin ja arvioivat standardisoidut vaikutuskoot (katso Tulokset-osio), sekä ulosteen kalprotektiinin, C-reaktiivisen proteiinin ja tulehdussytokiinit. Vaikutukset suoliston mikrobiomiin, suolen aineenvaihduntaan ja seerumiaineenvaihduntaan kerätään ja raportoidaan myös päätutkimuksen analyysin ulkopuolella.

   Laadullinen haastattelu (osallistujien osa, kokeen päätyttyä):

   Arvioimme myös toteutettavuuden käyttämällä kertaluonteista hoidon jälkeistä haastattelua, joka suoritetaan 12–16 viikon kuluttua ensimmäisestä satunnaistamisesta. Tutkijat lähestyvät kaikkia potilaita, jotka aloittavat hoidon, mutta keskeyttävät sen, selvittäen syitä ja kohtaamiaan esteitä. Tarkoitettu näyte hoidon päättäneistä kutsutaan myös yksilöllisiin hoidon jälkeisiin haastatteluihin.

   Opintojen lopun määritelmä:

   Kokeilun päättymispäiväksi määritellään päivämäärä, jolloin kaikki osallistujat ovat tehneet viimeiset vierailunsa, tietokantaan syötetyt tiedot ja kaikki kyselyt ratkaistu ja tietokanta lukittu.

   Otoskoko:

   Toteutettavuustutkimuksena hoitovaikutuksen teholaskelmia ei voida soveltaa. Tavoitteena oleva otoskoko on 64 osallistujaa (32 per ryhmä), mikä riittää luomaan vankat varianssiarviot. Arvioidun 15 prosentin poistumisen huomioon ottamiseksi tutkijat värväävät tutkimukseen 76 osallistujaa. Tämän otoskoon perusteella kaksipuolinen luottamusväli ulottuu enintään 10 %:iin havaitusta osuudesta.

   Tiedonhallinta:

   Tiedot kerätään paperille tapausraporttilomakkeelle (CRF) ja siirretään sitten sähköiselle tapausraporttilomakkeelle (eCRF). Yksittäisen käyttäjän suorittaman toiminnan tyyppiä säätelevät hänen käyttäjätunnukseensa ja salasanaansa liittyvät oikeudet. Kaikki tutkimusaineistoon liittyvät lomakkeet ja nauhat säilytetään lukituissa kaapeissa. Pääsyä tutkimustietoihin rajoitetaan. Tietokanta suojataan salasanalla.

   Tilastolliset menetelmät:

   Tilastollisen analyysisuunnitelman (SAP) hyväksyy Trial Steering Committeen riippumaton tilastotieteilijä. Analyysijoukko käyttää aikomus-to-treat -periaatteita. Rekrytointikaavio ennustetusta ja todellisesta rekrytaatiosta luodaan kuukausittain.

   Osallistujien virtaus tutkimuksen läpi esitellään. Kuvaavat tiedot esitetään keskiarvojen ja keskihajontojen muodossa; mediaanit ja vaihteluvälit; tai prosenttiosuudet 95 %:n luottamusvälillä, tarpeen mukaan kuvatun tiedon mukaan. Tutkijat käyttävät lineaarisia sekamalleja arvioidakseen mirtatsapiini- ja lumeryhmien välisen ryhmäsovitetun keskimääräisen eron (aMD) viikolla 12 peruspisteiden, ajan ja hoito-ajan vuorovaikutuksen mukauttamisen jälkeen. Liittyvät 95 %:n luottamusvälit esitetään aMD:n rinnalla ilman p-arvoja. Tarkemmat tiedot ilmoitetaan tilastoanalyysisuunnitelmassa.

   Tutkiva analyysi:

   Tutkiva analyysi raportoi välitysanalyysin mahdollisten hoitovasteen välittäjien tutkimiseksi tulevassa tehostetussa tutkimuksessa (perifeeristen tulehdussytokiinien väheneminen, unen laadun paraneminen, ärtyvän suolen oireyhtymän oireiden paraneminen, funktionaalisten dyspepsian oireiden paraneminen). Merkittäviä löydöksiä tulkitaan varovasti, ja tunnustetaan monien testausten, replikointitarpeen ja alhaisen tilastollisen tehon ongelma.

   Laadullinen data-analyysi:

   Hoidon jälkeisten haastattelujen kvalitatiivisessa analyysissä tutkijat käyttävät pragmaattista temaattista analyysiä haastattelutietojen koodaamiseen ja raportointiin. Kaksi tutkijaa tekee alustavan analyysin teemojen tunnistamiseksi, joista keskustellaan ja sovitaan tarvittaessa kaikkien tekijöiden kanssa.

   Levityspolitiikka:

   Tämän toteutettavuustutkimuksen tuloksia levitetään kansainvälisten konferenssien, vertaisarvioitujen lehtien, hyväntekeväisyysjärjestöjen, koulutusseminaarien ja asianmukaisten sosiaalisen median kanavien kautta. Jos tutkimus on toteutettavissa, se tukee hakemusta mirtatsapiinin tehokkaaseen kokeeseen IBD:n masennukseen.