Forsøg med Mirtazapin mod depression ved IBD (MDIBD)

Baggrund:

Depression er meget udbredt hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og forbundet med dårlige IBD-resultater. Mirtazapin, et tetracyklisk antidepressivum, er særligt lovende ved IBD, fordi det har minimal effekt på tarmmotiliteten; har anti-emetiske virkninger; absorberes godt fra tarmen og har en lav risiko for seksuel dysfunktion. Mirtazapin er dog aldrig blevet afprøvet hos patienter med IBD.

Sigte:

For at teste, om det er muligt at udføre et forsøg med mirtazapin versus placebo - både ud over behandling som sædvanlig - til behandling af depression hos patienter med IBD, for at informere designet af et efterfølgende drevet multicenter randomiseret kontrolleret forsøg (RCT).

Mål:

Det primære formål med forskningen er at teste gennemførligheden af ​​et endeligt forsøg med mirtazapin + treatment-as-usual (TAU) mod matchet placebo + TAU for depression hos voksne med IBD. Denne undersøgelse vil:

1. Etabler rekrutterings-, fastholdelses- og tilslutningsrater
2. Mål acceptabilitet ved hjælp af behandlingsadhærens og kvalitativt interview
3. Test vurderingsmetoderne og procedurerne til måling af variabler til brug i et komplet forsøg

4. Test gennemførligheden af ​​at indsamle sundhedsøkonomiske data, herunder brug af sundhedstjenester

   Studere design:

   Undersøgelsen er en parallel gruppe, 1:1 feasibility randomiseret kontrolleret forsøg (RCT). Deltagerne vil blive randomiseret til en af ​​de to behandlingsarme (mirtazapin + behandling som sædvanlig (TAU) eller matchet placebo + TAU) og vil gennemføre målinger ved baseline, 4 uger, 8 uger og 12 uger efter randomisering. Blindbehandling vil vare i 12 uger, efterfulgt af tilbud om en 2-3 ugers nedtrapningsdosis. En efterbehandlingsopfølgning vil finde sted 16 uger efter randomisering.

   Rekruttering:

   Fra ambulante gastroenterologiske tjenester vil patienter i alderen ≥18 og diagnosticeret med Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, bekræftet ved hjælp af kliniske noter, blive screenet for depression ved hjælp af Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) som en del af den kliniske behandling. For dem med mindst moderat depression (≥10 på PHQ-9) - vil det kliniske team søge patientens tilladelse til at blive kontaktet af forskerholdet. De, der vurderes at være potentielt kvalificerede, vil blive inviteret til en screeningsvurdering med et medlem af undersøgelsesteamet. Den endelige undersøgelses inklusion og samtykke vil blive taget af et medlem af undersøgelsesteamet.

   Tildeling af interventioner:

   Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt enten mirtazapin eller placebo med en 1:1 tildeling i henhold til en computergenereret randomiseringsplan, som vil bruge et varierende permuteret blokdesign stratificeret efter diagnose (Crohns sygdom eller colitis ulcerosa) og køn tildelt ved fødslen (mandlig /kvinde). Blokstørrelserne vil ikke blive oplyst. Deltagerne vil blive randomiseret af det kliniske team ved hjælp af et webbaseret online randomiseringssystem.

   Blænding:

   Deltagere og forskere vil være blinde for tildeling af behandling. Blændingen vil blive opretholdt ved uigennemsigtig overindkapsling af mirtazapin/placebo. Vurderinger vedrørende kliniske resultater vil blive udført af en bedømmer, der er blind for behandlingstildeling. Forsøgsstatistikeren bliver ublind, efter at den første version af den statistiske analyseplan er underskrevet.

   Intervention:

   Halvdelen (n=38) vil blive randomiseret til 12 ugers behandling med mirtazapin, som vil blive blindet gennem overindkapsling. Startdosis vil være 30 mg én gang om natten (ON), som er den mindste terapeutiske dosis for depression. Behandling med mirtazapin vil finde sted ud over behandling som sædvanlig, hvilket er enhver psykologisk terapi, som patienten ønsker at få adgang til gennem National Health Service (NHS) eller private terapitjenester. Patienten og bedømmeren vil forblive blinde over for behandlingstildeling gennem de 12 ugers behandling. De fleste fordele ved antidepressiva opnås inden for de første 2 uger efter behandlingsstart, og 12 uger er en standardbehandlingsvarighed for antidepressive forsøg.

   Efter 4 ugers indtagelse af mirtazapin 30 mg om natten, vil klinisk respons blive vurderet ved hjælp af Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. I overensstemmelse med British Association of Psychopharmacology kliniske retningslinjer vil dosis blive øget til 45 mg om natten, hvis der er <20 procent klinisk forbedring fra baseline.

   Den anden halvdel (n=38) vil blive randomiseret til en matchet placebo, som er en matchet kapsel fyldt med laktose. Behandling med placebo vil finde sted ud over behandling som sædvanlig, som er enhver psykologisk terapi, som patienten ønsker at få adgang til gennem NHS-tjenester eller private terapitjenester. Efter 4 ugers indtagelse af placebo 1 kapsel om natten, vil klinisk respons blive vurderet ved hjælp af Quick Inventory for Depressive Symptomatology-16. Dosis vil blive øget til 2 kapsler om natten, hvis der er <20 procent klinisk forbedring fra baseline.

   Kontinuitet i plejen:

   Efterforskerne vil spørge deltagerne, om de ønsker at fortsætte med mirtazapin gennem deres praktiserende læge, efter deres deltagelse i forsøget er afsluttet. For dem, der ikke ønsker at fortsætte behandlingen efter forsøget, vil deltagerne være i stand til at nedtitrere og stoppe behandlingen.

   Samtidig medicin:

   Deltagerne vil acceptere ikke at tage andre antidepressiva under forsøget. Efterforskerne vil også udelukke deltagere, hvor der er en planlagt eller forventet ændring i IBD-behandling inden for de næste 12 uger. Efterforskerne vil registrere samtidig medicin mod IBD, mental sundhed eller smerte (stærke eller svage opioider) i løbet af denne tid.

   Regler for behandlingsstop:

   Behandlingen vil blive standset for en individuel deltager, hvis de udvikler noget af følgende:

   • Aktive selvmordstanker.
   • Graviditet
   • Enhver alvorlig bivirkning (SAE), alvorlig bivirkning (SAR) eller uventet alvorlig bivirkning (USAR), som efter efterforskernes opfattelse nødvendiggør ophør af behandlingen.

   Der vil blive gjort alt for at sikre, at patientresultaterne fortsat indsamles, selvom deres behandling er blevet stoppet.

   Tilbagetrækning:

   Deltagerne har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uanset årsag. Investigatorerne har også ret til at trække deltagere ud af undersøgelsen i tilfælde af interaktuel sygdom, uønskede hændelser, manglende overholdelse af protokol eller behandling eller administrative årsager. Skulle en deltager trække sig fra interventionen, vil der blive tilstræbt fortsat at indhente opfølgningsdata med patientens tilladelse.

   Mål indsamlet ved baseline:

   Sociodemografiske variabler: alder, køn, etnicitet, erhvervsmæssig status, uddannelsens varighed, civilstand, nuværende beskæftigelsesstatus og rygestatus.

   Psykiatrisk historie: tidligere episoder med depression eller angst, medicinhistorie, tidligere psykologiske behandlinger og psykiatriske følgesygdomme.

   IBD-variabler: IBD-diagnose, sygdomstype ved hjælp af Montreal-klassifikationen, IBD-varighed, nuværende/tidligere medicin, nuværende analgesi, tilstedeværelse/fravær af fistler, nuværende stomi (kolostomi, ileostomi, jejunostomi), nuværende eller tidligere parenteral ernæring eller intravenøs væskestøtte, tidligere operation og antallet af IBD-udbrud inden for de sidste 2 år.

   Antropometri: Højde og vægt for deltagere, der deltager personligt.

   Primære gennemførlighedsresultater:

   Disse er beskrevet i detaljer andetsteds.

   Sekundære resultater (baseline, 4 uger, 8 uger, 12 uger og 16 uger efter randomisering):

   Deltagerne vil udfylde et spørgeskemaskema, der inkluderer vigtige psykologiske foranstaltninger, typisk udfyldt inden for 30 minutter af patienterne selv. Undersøgerne vil gentage rækken af ​​spørgeskemaer ved opfølgning og estimere fuldstændigheden, variansen og estimere standardiserede effektstørrelser (se afsnittet Udfald), samt fækal calprotectin, C-reaktivt protein og inflammatoriske cytokiner. Effekter på tarmmikrobiom, tarmmetabolom og serummetabolom vil også blive fanget og rapporteret uden for hovedforsøgsanalysen.

   Kvalitativt interview (undergruppe af deltagere, efter afslutning af forsøget):

   Vi vil også vurdere gennemførligheden ved hjælp af en engangssamtale efter behandling, der gennemføres mellem 12 og 16 uger efter den første randomisering. Efterforskerne vil henvende sig til alle patienter, der påbegynder behandling, men afbryde, og undersøge deres årsager og eventuelle barrierer, de stødte på. En målrettet stikprøve af behandlingsuddannede vil også blive inviteret til individuelle samtaler efter behandlingen.

   Definition af studiets slut:

   Afslutningen af ​​forsøget vil blive defineret som den dato, hvor alle deltagere har aflagt deres sidste besøg, dataene indtastet i databasen og alle forespørgsler er løst og databasen låst.

   Prøvestørrelse:

   Som forundersøgelse er effektberegninger for en behandlingseffekt ikke anvendelige. Målprøvestørrelsen er 64 deltagere (32 pr. gruppe), hvilket er tilstrækkeligt til at generere robuste variansestimater. For at tage højde for en anslået nedslidning på 15 %, vil efterforskerne rekruttere 76 deltagere til undersøgelsen. Baseret på denne stikprøvestørrelse vil et tosidet konfidensinterval ikke strække sig mere end 10 % af den observerede andel.

   Datastyring:

   Data vil blive indsamlet på papirsagsrapportformular (CRF) og derefter overført til en elektronisk sagsrapportformular (eCRF). Den type aktivitet, som en individuel bruger må udføre, er reguleret af de privilegier, der er knyttet til hans/hendes brugeridentifikationskode og adgangskode. Alle formularer og bånd relateret til studiedata vil blive opbevaret i aflåste skabe. Adgangen til undersøgelsens data vil være begrænset. Databasen vil være adgangskodebeskyttet.

   Statistiske metoder:

   En statistisk analyseplan (SAP) vil blive godkendt af den uafhængige statistiker af Trial Steering Committee. Analysepopulationen vil bruge intention-to-treat principper. Et rekrutteringsplot af forudsagt kontra faktisk rekruttering vil blive genereret på månedsbasis.

   Deltagerflow gennem undersøgelsen vil blive præsenteret. Beskrivende data vil blive præsenteret i form af middelværdier og standardafvigelser; medianer og intervaller; eller procenter med 95 % konfidensintervaller, alt efter hvad der er relevant afhængigt af de data, der beskrives. Forskerne vil bruge lineære blandede modeller til at estimere den gruppejusterede gennemsnitsforskel (aMD) mellem mirtazapin- og placebogrupperne i uge 12 efter justering for baseline-score, tid og en behandling-for-tids-interaktion. Tilknyttede 95 % konfidensintervaller vil blive præsenteret sammen med aMD uden p-værdier. Flere detaljer vil blive givet i den statistiske analyseplan.

   Udforskende analyse:

   For at udforske potentielle mediatorer af behandlingsrespons i et fremtidigt drevet forsøg (reduktion i perifere inflammatoriske cytokiner, forbedring af søvnkvalitet, forbedring af symptomer på irritabel tyktarm, forbedring af funktionelle dyspepsisymptomer), vil eksplorativ analyse rapportere mediationsanalysen. Væsentlige resultater vil blive fortolket med forsigtighed, idet man anerkender spørgsmålet om multiple tests, behov for replikation og lav statistisk styrke.

   Kvalitativ dataanalyse:

   Til den kvalitative analyse af efterbehandlingsinterviews vil efterforskerne bruge pragmatisk tematisk analyse til at kode og rapportere interviewdataene. To forskere vil udføre foreløbige analyser for at identificere temaer, som derefter vil blive diskuteret og aftalt med alle forfattere, hvis det er relevant.

   Formidlingspolitik:

   Resultaterne af denne feasibility-undersøgelse vil blive formidlet gennem internationale konferencer, peer-reviewede tidsskrifter, velgørende organisationer, uddannelsesseminarer i akutte truster og gennem passende sociale mediekanaler. Hvis undersøgelsen er gennemførlig, vil den understøtte en ansøgning om et drevet forsøg med mirtazapin til depression ved IBD.