Próba Mirtazapiny na depresję w IBD (MDIBD)

Tło:

Depresja jest bardzo powszechna u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) i wiąże się ze złymi wynikami leczenia nieswoistego zapalenia jelit. Mirtazapina, tetracykliczny lek przeciwdepresyjny, jest szczególnie obiecująca w leczeniu IBD, ponieważ ma minimalny wpływ na motorykę jelit; ma działanie przeciwwymiotne; dobrze wchłania się z jelit i niesie ze sobą niskie ryzyko zaburzeń seksualnych. Jednakże mirtazapiny nigdy nie badano u pacjentów z IBD.

Cel:

Aby sprawdzić, czy możliwe jest przeprowadzenie badania mirtazapiny w porównaniu z placebo – w połączeniu z leczeniem jak zwykle – w leczeniu depresji u pacjentów z IBD, w celu uzyskania informacji na temat projektu kolejnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego o dużej mocy kontrolowane badanie (RCT).

Cele:

Głównym celem badania jest sprawdzenie wykonalności ostatecznego badania mirtazapiny + dotychczasowego leczenia (TAU) w porównaniu z dopasowanym placebo + TAU w leczeniu depresji u dorosłych chorych na IBD. To badanie:

1. Ustal wskaźniki rekrutacji, utrzymania i przestrzegania zasad
2. Zmierz akceptację leczenia, korzystając z przestrzegania zaleceń terapeutycznych i wywiadu jakościowego
3. Przetestuj metody oceny i procedury pomiaru zmiennych do wykorzystania w pełnym badaniu

4. Przetestuj wykonalność gromadzenia danych ekonomicznych na temat zdrowia, w tym wykorzystania usług zdrowotnych

   Projekt badania:

   Badanie to jest randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym (RCT) o skali wykonalności w grupach równoległych. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch ramion leczenia (mirtazapina + leczenie jak zwykle (TAU) lub dopasowane placebo + TAU) i zakończą pomiary na początku badania, 4 tygodnie, 8 tygodni i 12 tygodni po randomizacji. Zaślepione leczenie będzie trwało 12 tygodni, po czym nastąpi 2-3-tygodniowe zmniejszanie dawki. Kontrola po leczeniu odbędzie się 16 tygodni po randomizacji.

   Rekrutacja:

   W ramach ambulatoryjnej opieki gastroenterologicznej pacjenci w wieku ≥ 18 lat, u których zdiagnozowano chorobę Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, potwierdzoną notatką kliniczną, będą w ramach opieki klinicznej badani przesiewowo pod kątem depresji przy użyciu Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9). W przypadku osób z co najmniej umiarkowaną depresją (≥10 w skali PHQ-9) zespół kliniczny poprosi pacjenta o zgodę na skontaktowanie się z zespołem badawczym. Osoby uznane za potencjalnie kwalifikujące się zostaną zaproszone na ocenę przesiewową z udziałem członka zespołu badawczego. Ostateczne włączenie do badania i zgoda zostaną podjęte przez członka zespołu badawczego.

   Przydział interwencji:

   Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej mirtazapinę lub placebo w stosunku 1:1 zgodnie z wygenerowanym komputerowo harmonogramem randomizacji, w którym wykorzystany zostanie zmienny projekt bloków permutowanych, stratyfikowanych w zależności od diagnozy (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) i płci przypisanej w chwili urodzenia (mężczyźni). /Kobieta). Rozmiary bloków nie zostaną ujawnione. Uczestnicy zostaną randomizowani przez zespół kliniczny przy użyciu internetowego systemu randomizacji.

   Oślepiający:

   Uczestnicy i badacze nie będą świadomi przydziału leczenia. Zaślepienie zostanie utrzymane poprzez nieprzezroczyste, nadmierne kapsułkowanie mirtazapiny/placebo. Oceny wyników klinicznych będą przeprowadzane przez osobę oceniającą, która nie zna przydziału leczenia. Statystyk próbny zostanie odślepiony po podpisaniu pierwszej wersji Planu Analizy Statystycznej.

   Interwencja:

   Połowa (n=38) zostanie losowo przydzielona do grupy leczonej mirtazapiną przez 12 tygodni, która będzie zaślepiona z powodu nadmiernej kapsułkowania. Dawka początkowa będzie wynosić 30 mg raz na noc (ON) i będzie to minimalna dawka terapeutyczna stosowana w leczeniu depresji. Leczenie mirtazapiną będzie uzupełnieniem zwykłego leczenia, czyli dowolnej terapii psychologicznej, z której pacjent chce skorzystać za pośrednictwem krajowej służby zdrowia (NHS) lub prywatnych usług terapeutycznych. Pacjent i osoba oceniająca nie będą świadomi przydziału leczenia przez całe 12 tygodni leczenia. Największe korzyści ze stosowania leków przeciwdepresyjnych uzyskuje się w ciągu pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a 12 tygodni to standardowy czas trwania leczenia w badaniach przeciwdepresyjnych.

   Po 4 tygodniach przyjmowania mirtazapiny w dawce 30 mg na noc, odpowiedź kliniczna zostanie oceniona za pomocą Szybkiego Inwentarza Symptomatologii Depresyjnej-16. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi Brytyjskiego Stowarzyszenia Psychofarmakologii, dawka zostanie zwiększona do 45 mg na noc, jeśli poprawa kliniczna będzie <20% w porównaniu z wartością wyjściową.

   Druga połowa (n=38) zostanie losowo przydzielona do odpowiedniego placebo, czyli dopasowanej kapsułki wypełnionej laktozą. Leczenie placebo będzie uzupełnieniem zwykłego leczenia, czyli dowolnej terapii psychologicznej, z której pacjent chce skorzystać za pośrednictwem usług NHS lub prywatnych usług terapeutycznych. Po 4 tygodniach przyjmowania 1 kapsułki placebo na noc, odpowiedź kliniczna zostanie oceniona za pomocą Szybkiego Inwentarza Symptomatologii Depresyjnej-16. Dawka zostanie zwiększona do 2 kapsułek na noc, jeśli poprawa kliniczna będzie <20% w porównaniu z wartością wyjściową.

   Ciągłość opieki:

   Badacze zapytają uczestników, czy chcą kontynuować leczenie mirtazapiną u lekarza rodzinnego po zakończeniu ich udziału w badaniu. W przypadku osób, które nie chcą kontynuować leczenia po zakończeniu okresu próbnego, uczestnicy będą mogli zmniejszyć dawkę i przerwać leczenie.

   Leki towarzyszące:

   Uczestnicy zgodzą się nie rozpoczynać stosowania innych leków przeciwdepresyjnych w trakcie badania. Badacze wykluczą również uczestników, u których planowana lub oczekiwana jest zmiana w leczeniu IBD w ciągu najbliższych 12 tygodni. Badacze będą rejestrować w tym czasie leki stosowane jednocześnie na IBD, zdrowie psychiczne lub ból (silne lub słabe opioidy).

   Zasady przerywania leczenia:

   Leczenie zostanie przerwane u konkretnego uczestnika, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z poniższych objawów:

   • Aktywne myśli samobójcze.
   • Ciąża
   • Każde poważne zdarzenie niepożądane (SAE), poważna reakcja niepożądana (SAR) lub nieoczekiwana poważna reakcja niepożądana (USAR), które w opinii badaczy wymagają zaprzestania leczenia.

   Dołożymy wszelkich starań, aby dane pacjentów były nadal gromadzone, nawet jeśli leczenie zostało przerwane.

   Wycofanie:

   Uczestnik ma prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie i bez podania przyczyny. Badacze mają również prawo wycofać uczestników z badania w przypadku współistniejącej choroby, zdarzeń niepożądanych, niezgodności z protokołem lub leczeniem lub z przyczyn administracyjnych. Jeżeli uczestnik wycofa się z interwencji, podjęte zostaną wysiłki w celu dalszego uzyskiwania danych uzupełniających, za zgodą pacjenta.

   Pomiary zebrane na początku badania:

   Zmienne społeczno-demograficzne: wiek, płeć, pochodzenie etniczne, status zawodowy, czas trwania edukacji, stan cywilny, aktualny stan zatrudnienia i palenie tytoniu.

   Wywiad psychiatryczny: poprzednie epizody depresji lub lęku, historia leków, wcześniejsze terapie psychologiczne i współistniejące choroby psychiczne.

   Zmienne IBD: rozpoznanie IBD, typ choroby według klasyfikacji montrealskiej, czas trwania IBD, obecne/wcześniejsze leki, aktualne znieczulenie, obecność/brak przetok, obecna stomia (kolostomia, ileostomia, jejunostomia), obecne lub wcześniejsze żywienie pozajelitowe lub dożylne uzupełnianie płynów, poprzednia operacja i liczba zaostrzeń IBD w ciągu ostatnich 2 lat.

   Antropometria: wzrost i waga uczestników uczestniczących osobiście.

   Podstawowe wyniki dotyczące wykonalności:

   Zostały one szczegółowo opisane w innym miejscu.

   Drugorzędne wyniki (punkt wyjściowy, 4 tygodnie, 8 tygodni, 12 tygodni i 16 tygodni po randomizacji):

   Uczestnicy wypełnią harmonogram kwestionariuszy obejmujący kluczowe pomiary psychologiczne, zwykle wypełniany przez samych pacjentów w ciągu 30 minut. Badacze powtórzą zakres kwestionariuszy podczas obserwacji i oszacują kompletność, wariancję oraz oszacują standaryzowane wielkości efektu (patrz część Wyniki), a także kalprotektynę w kale, białko C-reaktywne i cytokiny zapalne. Wpływ na mikrobiom jelitowy, metabolom jelitowy i metabolom surowicy będzie również rejestrowany i raportowany poza analizą głównego badania.

   Wywiad jakościowy (podzbiór uczestników, po zakończeniu badania):

   Ocenimy również wykonalność na podstawie jednorazowego wywiadu po leczeniu, przeprowadzonego pomiędzy 12 a 16 tygodniem po wstępnej randomizacji. Badacze zwrócą się do wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie, ale je przerywają, badając przyczyny i wszelkie napotkane bariery. Celowa próba osób, które ukończyły leczenie, zostanie także zaproszona na indywidualne rozmowy po zakończeniu leczenia.

   Definicja końca badania:

   Za koniec okresu próbnego uznaje się dzień, w którym wszyscy uczestnicy odbyli ostatnią wizytę, wprowadzono dane do bazy danych, rozwiązano wszystkie zapytania i zablokowano bazę danych.

   Wielkość próbki:

   Obliczenia mocy dla efektu leczenia nie mają zastosowania w ramach studium wykonalności. Docelowa wielkość próby wynosi 64 uczestników (32 na grupę), co jest wystarczające do wygenerowania solidnych szacunków wariancji. Aby uwzględnić szacunkową utratę danych na poziomie 15%, badacze zrekrutują do badania 76 uczestników. W oparciu o tę wielkość próby dwustronny przedział ufności nie będzie przekraczał 10% obserwowanej proporcji.

   Zarządzanie danymi:

   Dane będą gromadzone w papierowym formularzu raportu przypadku (CRF), a następnie przesyłane do elektronicznego formularza raportu przypadku (eCRF). Rodzaj czynności, jaką może podjąć indywidualny użytkownik, regulują uprawnienia związane z jego kodem identyfikacyjnym użytkownika i hasłem. Wszystkie formularze i taśmy związane z danymi badawczymi będą przechowywane w zamykanych szafkach. Dostęp do danych z badania będzie ograniczony. Baza danych będzie zabezpieczona hasłem.

   Metody statystyczne:

   Plan analizy statystycznej (SAP) zostanie zatwierdzony przez niezależnego statystyka Komitetu Sterującego ds. badania. W populacji objętej analizą stosowane będą zasady zamiaru leczenia. Wykres rekrutacji przewidywanej i rzeczywistej rekrutacji będzie generowany co miesiąc.

   Przedstawiony zostanie przepływ uczestników przez badanie. Dane opisowe zostaną przedstawione w postaci średnich i odchyleń standardowych; mediany i zakresy; lub wartości procentowe z 95% przedziałami ufności, stosownie do przypadku, w zależności od opisywanych danych. Badacze wykorzystają liniowe modele mieszane do oszacowania skorygowanej między grupami średniej różnicy (aMD) pomiędzy grupami mirtazapiny i placebo w 12. tygodniu po uwzględnieniu wyjściowych wyników, czasu i interakcji leczenie po czasie. Powiązane 95% przedziały ufności zostaną przedstawione obok AMD bez wartości p. Więcej szczegółów zostanie podanych w planie analizy statystycznej.

   Analiza eksploracyjna:

   Aby zbadać potencjalne mediatory odpowiedzi na leczenie w przyszłym badaniu o dużej mocy (redukcja obwodowych cytokin zapalnych, poprawa jakości snu, poprawa objawów zespołu jelita drażliwego, poprawa objawów dyspepsji czynnościowej), analiza eksploracyjna będzie raportować analizę mediacji. Znaczące ustalenia będą interpretowane ostrożnie, biorąc pod uwagę kwestię wielokrotnych testów, potrzebę replikacji i niską moc statystyczną.

   Jakościowa analiza danych:

   Do jakościowej analizy wywiadów przeprowadzanych po leczeniu badacze wykorzystają pragmatyczną analizę tematyczną do kodowania i raportowania danych z wywiadu. Dwóch badaczy przeprowadzi wstępną analizę w celu zidentyfikowania tematów, które następnie zostaną omówione i uzgodnione ze wszystkimi autorami, jeśli będzie to konieczne.

   Polityka rozpowszechniania:

   Wyniki tego studium wykonalności zostaną rozpowszechnione za pośrednictwem międzynarodowych konferencji, recenzowanych czasopism, organizacji charytatywnych, seminariów edukacyjnych w ostrych trustach oraz za pośrednictwem odpowiednich kanałów mediów społecznościowych. Jeżeli badanie będzie wykonalne, będzie stanowić podstawę do złożenia wniosku o badanie oparte na mocy mirtazapiny w leczeniu depresji w IBD.