Ensayo de mirtazapina para la depresión en la EII (MDIBD)

Fondo:

La depresión es muy prevalente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y se asocia con malos resultados en la EII. La mirtazapina, un antidepresivo tetracíclico, es particularmente prometedora en la EII porque tiene un efecto mínimo sobre la motilidad intestinal; tiene efectos antieméticos; Se absorbe bien en el intestino y conlleva un bajo riesgo de disfunción sexual. Sin embargo, la mirtazapina nunca se ha probado en pacientes con EII.

Apuntar:

Probar si es factible llevar a cabo un ensayo de mirtazapina versus placebo (ambos además del tratamiento habitual) para el tratamiento de la depresión en pacientes con EII, con el fin de informar el diseño de un estudio aleatorizado multicéntrico posterior. ensayo controlado (ECA).

Objetivos:

El objetivo principal de la investigación es probar la viabilidad de un ensayo definitivo de mirtazapina + tratamiento habitual (TAU) frente a placebo + TAU combinado para la depresión en adultos con EII. Este estudio:

1. Establecer tasas de reclutamiento, retención y adherencia.
2. Medir la aceptabilidad mediante la adherencia al tratamiento y una entrevista cualitativa.
3. Probar los métodos y procedimientos de evaluación para medir variables para su uso en un ensayo completo.

4. Probar la viabilidad de recopilar datos económicos de salud, incluido el uso de los servicios de salud.

   Diseño del estudio:

   El estudio es un ensayo controlado aleatorio (ECA) de viabilidad 1:1 de grupos paralelos. Los participantes serán asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento (mirtazapina + tratamiento habitual (TAU) o placebo combinado + TAU) y completarán las medidas al inicio, 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas después de la aleatorización. El tratamiento ciego tendrá una duración de 12 semanas, seguido de la oferta de una dosis gradual de 2 a 3 semanas. Se realizará un seguimiento posterior al tratamiento 16 semanas después de la aleatorización.

   Reclutamiento:

   De los servicios de gastroenterología para pacientes ambulatorios, los pacientes ≥18 años y diagnosticados con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, confirmado mediante notas clínicas, serán evaluados para detectar depresión utilizando el Cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) como parte de la atención clínica. Para aquellos con depresión al menos moderada (≥10 en el PHQ-9): el equipo clínico solicitará el permiso del paciente para ser contactado por el equipo de investigación. Aquellos que se consideren potencialmente elegibles serán invitados a una evaluación de detección con un miembro del equipo del estudio. La inclusión final del estudio y el consentimiento serán tomados por un miembro del equipo de estudio.

   Asignación de intervenciones:

   Los participantes serán asignados aleatoriamente a mirtazapina o placebo con una asignación 1:1 según un programa de aleatorización generado por computadora, que utilizará un diseño de bloques permutados variables estratificados por diagnóstico (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y sexo asignado al nacer (masculino). /femenino). Los tamaños de los bloques no serán revelados. El equipo clínico asignará al azar a los participantes mediante un sistema de aleatorización en línea basado en la web.

   Cegador:

   Los participantes e investigadores estarán cegados a la asignación del tratamiento. El cegamiento se mantendrá mediante sobreencapsulación opaca de mirtazapina/placebo. Las evaluaciones sobre los resultados clínicos serán realizadas por un evaluador ciego a la asignación del tratamiento. El estadístico del ensayo dejará de estar ciego después de que se firme la primera versión del Plan de análisis estadístico.

   Intervención:

   La mitad (n = 38) será asignada al azar a 12 semanas de tratamiento con mirtazapina, que será cegado mediante sobreencapsulación. La dosis inicial será de 30 mg una vez por la noche (ON), que es la dosis terapéutica mínima para la depresión. El tratamiento con mirtazapina se realizará además del tratamiento habitual, que es cualquier terapia psicológica a la que el paciente desee acceder a través del Servicio Nacional de Salud (NHS) o servicios de terapia privados. El paciente y el evaluador permanecerán cegados a la asignación del tratamiento durante las 12 semanas de tratamiento. El mayor beneficio de los antidepresivos se obtiene dentro de las primeras 2 semanas después de iniciar el tratamiento, y 12 semanas es la duración estándar del tratamiento para los ensayos con antidepresivos.

   Después de 4 semanas de tomar mirtazapina 30 mg por la noche, la respuesta clínica se evaluará mediante el Inventario rápido de sintomatología depresiva-16. De acuerdo con las pautas clínicas de la Asociación Británica de Psicofarmacología, la dosis se aumentará a 45 mg por la noche si hay una mejoría clínica <20 por ciento con respecto al valor inicial.

   La otra mitad (n = 38) será asignada al azar a un placebo equivalente, que es una cápsula equivalente llena de lactosa. El tratamiento con placebo se realizará además del tratamiento habitual, que es cualquier terapia psicológica a la que el paciente desee acceder a través de los servicios del NHS o servicios de terapia privados. Después de 4 semanas de tomar 1 cápsula de placebo por la noche, la respuesta clínica se evaluará mediante el Inventario rápido de sintomatología depresiva-16. La dosis se aumentará a 2 cápsulas por la noche si hay una mejora clínica <20 por ciento con respecto al valor inicial.

   Continuidad de la atención:

   Los investigadores preguntarán a los participantes si desean continuar con la mirtazapina a través de su médico de cabecera (GP) una vez finalizada su participación en el ensayo. Para aquellos que no deseen continuar el tratamiento después del ensayo, los participantes podrán reducir la dosis y suspender el tratamiento.

   Medicaciones concomitantes:

   Los participantes aceptarán no comenzar con ningún otro antidepresivo durante el ensayo. Los investigadores también excluirán a los participantes cuando haya un cambio planificado o esperado en el tratamiento de la EII en las próximas 12 semanas. Los investigadores registrarán medicamentos concomitantes para la EII, la salud mental o el dolor (opioides fuertes o débiles) durante este tiempo.

   Reglas para suspender el tratamiento:

   Se suspenderá el tratamiento de un participante individual si desarrolla cualquiera de los siguientes síntomas:

   • Pensamientos suicidas activos.
   • El embarazo
   • Cualquier evento adverso grave (SAE), reacción adversa grave (SAR) o reacción adversa grave inesperada (USAR) que, en opinión de los investigadores, requiera la interrupción del tratamiento.

   Se hará todo lo posible para garantizar que se sigan recopilando los resultados de los pacientes incluso si se ha suspendido su tratamiento.

   Retiro:

   Los participantes tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. Los investigadores también tienen derecho a retirar a los participantes del estudio en caso de enfermedades intercurrentes, eventos adversos, incumplimiento del protocolo o tratamiento o motivos administrativos. Si un participante se retira de la intervención, se harán esfuerzos para continuar obteniendo datos de seguimiento, con el permiso del paciente.

   Medidas recopiladas al inicio del estudio:

   Variables sociodemográficas: edad, sexo, origen étnico, situación ocupacional, duración de la educación, estado civil, situación laboral actual y situación de tabaquismo.

   Historia psiquiátrica: episodios previos de depresión o ansiedad, historial de medicación, terapias psicológicas previas y comorbilidades psiquiátricas.

   Variables de EII: diagnóstico de EII, tipo de enfermedad según la clasificación de Montreal, duración de la EII, medicación actual/anterior, analgesia actual, presencia/ausencia de fístulas, estoma actual (colostomía, ileostomía, yeyunostomía), nutrición parenteral actual o previa o soporte de líquidos intravenosos, cirugía previa y número de brotes de EII en los últimos 2 años.

   Antropometría: Altura y peso de los participantes que asisten presencialmente.

   Resultados primarios de viabilidad:

   Estos se describen en detalle en otra parte.

   Medidas de resultado secundarias (valor inicial, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas y 16 semanas después de la aleatorización):

   Los participantes completarán un programa de cuestionarios que incluye medidas psicológicas clave, que los propios pacientes generalmente completan en 30 minutos. Los investigadores repetirán la variedad de cuestionarios durante el seguimiento y estimarán la integridad, la varianza y estimarán los tamaños del efecto estandarizados (consulte la sección Resultados), así como la calprotectina fecal, la proteína C reactiva y las citocinas inflamatorias. Los efectos sobre el microbioma intestinal, el metaboloma intestinal y el metaboloma sérico también se capturarán e informarán fuera del análisis del ensayo principal.

   Entrevista cualitativa (subconjunto de participantes, una vez finalizado el ensayo):

   También evaluaremos la viabilidad mediante una entrevista única posterior al tratamiento, realizada entre 12 y 16 semanas después de la aleatorización inicial. Los investigadores se acercarán a todos los pacientes que comiencen el tratamiento pero lo interrumpan, explorando sus motivos y las barreras que encontraron. También se invitará a una muestra intencionada de quienes completaron el tratamiento a entrevistas individuales posteriores al tratamiento.

   Definición de fin de estudio:

   El final del ensayo se definirá como la fecha en la que todos los participantes hayan realizado sus visitas finales, los datos ingresados ​​en la base de datos y todas las consultas resueltas y la base de datos bloqueada.

   Tamaño de la muestra:

   Como estudio de viabilidad, los cálculos de potencia para el efecto de un tratamiento no son aplicables. El tamaño de muestra objetivo es de 64 participantes (32 por grupo), lo que es suficiente para generar estimaciones de varianza sólidas. Para representar una deserción estimada del 15%, los investigadores reclutarán a 76 participantes para el estudio. Con base en este tamaño de muestra, un intervalo de confianza bilateral no se extenderá más del 10% de la proporción observada.

   Gestión de datos:

   Los datos se recopilarán en un formulario de informe de caso en papel (CRF) y luego se transferirán a un formulario de informe de caso electrónico (eCRF). El tipo de actividad que un usuario individual puede realizar está regulado por los privilegios asociados con su código de identificación de usuario y contraseña. Todos los formularios y cintas relacionados con los datos del estudio se guardarán en gabinetes cerrados con llave. El acceso a los datos del estudio estará restringido. La base de datos estará protegida con contraseña.

   Métodos de estadística:

   El estadístico independiente del Comité Directivo del Ensayo aprobará un plan de análisis estadístico (SAP). La población de análisis utilizará principios de intención de tratar. Mensualmente se generará un gráfico de reclutamiento entre el reclutamiento previsto y el real.

   Se presentará el flujo de participantes a través del estudio. Los datos descriptivos se presentarán en forma de medias y desviaciones estándar; medianas y rangos; o porcentajes con intervalos de confianza del 95%, según corresponda dependiendo de los datos que se describan. Los investigadores utilizarán modelos lineales mixtos para estimar la diferencia de medias ajustada (aMD) entre grupos entre los grupos de mirtazapina y placebo en la semana 12 después del ajuste por puntuaciones iniciales, tiempo y una interacción de tratamiento por tiempo. Los intervalos de confianza del 95 % asociados se presentarán junto con la DMAE sin valores p. Se proporcionarán más detalles en el plan de análisis estadístico.

   Análisis exploratorio:

   Para explorar mediadores potenciales de la respuesta al tratamiento en un futuro ensayo potenciado (reducción de citocinas inflamatorias periféricas, mejora de la calidad del sueño, mejora de los síntomas del síndrome del intestino irritable, mejora de los síntomas de dispepsia funcional), el análisis exploratorio informará el análisis de mediación. Los hallazgos importantes se interpretarán con cautela, reconociendo el problema de las pruebas múltiples, la necesidad de replicación y el bajo poder estadístico.

   Análisis de datos cualitativos:

   Para el análisis cualitativo de las entrevistas posteriores al tratamiento, los investigadores utilizarán un análisis temático pragmático para codificar e informar los datos de la entrevista. Dos investigadores realizarán un análisis preliminar para identificar temas, que luego serán discutidos y acordados con todos los autores, si corresponde.

   Política de difusión:

   Los hallazgos de este estudio de viabilidad se difundirán a través de conferencias internacionales, revistas revisadas por pares, organizaciones benéficas, seminarios educativos sobre fideicomisos críticos y a través de canales de redes sociales apropiados. Si el estudio es factible, respaldará una solicitud para un ensayo potenciado de mirtazapina para la depresión en la EII.