MAPK変異型進行固形腫瘍患者におけるGH55の安全性、PKおよびPDを評価するための第I/II相臨床研究

包含基準:

研究登録の資格を得るには、被験者は以下の対象基準をすべて満たしている必要があります。

1. 対象年齢は18～80歳（両端を含む）の男性または女性。
2. 組織学的または細胞学的にMAPK変異体（RAS/RAF/MEK/ERK変異の存在）が確認された局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者。
3. 標準治療に失敗した患者、標準治療計画がない患者、または現在標準治療に適していない患者。
4. 用量漸増: RECIST バージョン 1.1 に従って少なくとも 1 つの評価可能な腫瘍病変。線量拡大: RECIST バージョン 1.1 に準拠した少なくとも 1 つの測定可能な腫瘍病変 (以前の放射線療法の領域または他の局所領域の治療部位に位置する腫瘍病変は、通常、この病変が明らかな進行を示しているか、放射線療法後 3 か月間持続している場合を除き、測定可能な病変とみなされません) ）。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス スコア: 第 I 相用量漸増: 0-1。 第 II 相用量拡大: 0-2。
6. 3か月以上の生存が期待される。
7. 主要臓器は正常に機能しており、スクリーニング期間中の臨床検査は以下の基準を満たしています。

血液系（過去 14 日以内に輸血または造血刺激因子療法を受けていない） 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L 血小板数 (PLT) ≥ 75 × 109/L ヘモグロビン (Hb) ≥ 90 g /L 肝機能 アルブミン (ALB) ≥ 3.0 g/dL 総ビリルビン (TBIL) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 肝転移または肝がん患者: ≤ 2.5 × ULN アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 × ULN;肝転移または肝がん患者: ≤ 5 × ULN アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN;肝転移または肝がん患者: ≤ 5 × ULN 腎機能 クレアチニンクリアランス率 (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 公式に基づいて計算) 凝固機能 活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ 1.5 × ULN 国際正規化比(INR) ≤ 1.5 × ULN 心機能 左室駆出率 (LVEF) ≧ 50% フリデリシア式 (QTcF) で補正された QT 間隔 男性 < 450 ミリ秒、女性 < 470 ミリ秒 7. 妊娠の可能性のある適格な患者 (男性および女性)研究期間中、および最後の投与から少なくとも3か月後まで、パートナーと信頼できる避妊薬（ホルモン、バリア、または禁欲）を使用することに同意する必要があります。妊娠の可能性のある女性患者は、初回投与前1週間以内に血液妊娠検査が陰性でなければなりません。

8. 被験者は研究に対してインフォームドコンセントを与え、研究開始前にインフォームドコンセントフォームに自発的に署名しなければなりません。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、研究登録の資格がありません。

1. 以下を除く、初回投与前3週間以内に化学療法、初回投与前4週間以内に放射線療法、生物療法、内分泌療法、標的療法、免疫療法などの抗腫瘍療法を受けている：

   • -治験薬の初回投与前の6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンCの使用。
   • -治験薬の初回投与前の2週間以内に、経口フルオロウラシル、小分子標的薬、抗腫瘍漢方薬を使用している。
   • -治験薬の最初の投与前の2週間以内に局所緩和放射線療法。
2. -最初の投与前4週間以内に他の市販されていない臨床治験薬または治療を受けている。
3. -主要臓器手術（針生検を除く）を受けたか、初回投与前4週間以内に重大な外傷を受けたか、研究期間中に選択的手術が必要な場合。
4. -治験薬の初回投与前の1週間以内に強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤を使用した。
5. 以前に他の選択的ERK阻害剤の投与を受けていた。
6. 過去に同種HSCTまたは臓器移植を受けている。
7. 以前の抗腫瘍治療による副作用は、CTCAE バージョン 5.0 によるグレード ≤ 1 に回復していない（脱毛症、グレード 2 の末梢神経毒性、ホルモン補充療法後に安定している甲状腺機能低下症など、治験責任医師が安全性リスクを判断しない毒性を除く） 。
8. -治験責任医師が研究参加に不適当と判断した臨床症状を伴う脳実質転移または髄膜転移。
9. 活動性感染症を患っており、現在静脈内抗感染症療法が必要な患者。
10. HIV抗体検査陽性を含む免疫不全の病歴。
11. -活動性B型肝炎[HBs抗原陽性かつHBV-DNA > 500 IU/mLまたは研究施設のLLQ(LLQが > 500 IU/mLの場合)]、インターフェロン以外の抗ウイルス療法が許可されている。活動性C型肝炎（HCV抗体陽性であるが、HCV-RNAが研究部位LLQ未満である患者も含めることができる）。

12. 以下を含むがこれらに限定されない、重度の心血管疾患および脳血管疾患の病歴。

    • 臨床介入を必要とする心室不整脈や第2度または第3度の房室ブロックなど、心臓のリズムまたは伝導における重度の異常。
    • -初回投与前6か月以内の急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他のグレード3以上の心血管イベントおよび脳血管イベント。
    • ニューヨーク心臓病協会 (NYHA) クラス ≥ III 心機能または左心室駆出率 (LVEF) < 50%。
    • 臨床的にコントロールされていない高血圧。
    • QTc延長または不整脈のリスクを高める要因（心不全、矯正が困難な低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、QT間隔を延長することが知られている併用薬の使用など）。
13. 他の悪性腫瘍の病歴（治癒した皮膚上皮内扁平上皮癌、基底細胞癌、および子宮頸癌のうち、5年以内に再発がなく、治験責任医師が研究登録に許容できるとみなしたものを除く）研究者による用量漸増研究への登録が許容されると考えられています）。
14. -網膜静脈閉塞症または中心性漿液性網膜症の病歴、またはスクリーニング期間中の眼科検査で臨床的に重大な異常があり、治験責任医師が登録に不適当と判断した患者。
15. 薬を飲み込むことができない、または胃腸の吸収に重大な影響を与える症状がある（例: 慢性下痢または腸閉塞）研究者が判断。
16. 治験責任医師により登録に不適当と判断された、臨床的に制御されていない第 3 空間滲出液。
17. 現在間質性肺疾患を患っている患者（ホルモン療法を必要としない放射線誘発性肺線維症を除く）。
18. 既知のアルコールまたは薬物依存。
19. 精神障害またはコンプライアンス不良。
20. -重度のアレルギーの既往歴、または治験薬の有効成分または非有効成分に対するアレルギー。
21. 妊娠中または授乳中の女性。
22. 被験者を参加に不適当とさせると研究者が判断したその他の状態。