EEN FASE I/II KLINISCHE STUDIE OM DE VEILIGHEID, PK EN PD VAN GH55 BIJ PATIËNTEN MET MAPK MUTANT GEAVANCEERDE VASTE TUMOREN TE EVALUEREN

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor studie-inschrijving:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 80 jaar (inclusief).
2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde MAPK-mutant (aanwezigheid van RAS/RAF/MEK/ERK-mutaties) lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren.
3. Patiënten bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald, geen standaardbehandelingsregime hebben of momenteel niet geschikt zijn voor de standaardbehandeling.
4. Dosisescalatie: ten minste één beoordeelbare tumorlaesie volgens RECIST versie 1.1; Dosisuitbreiding: Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST versie 1.1 (tumorlaesie gelegen in de regio van eerdere radiotherapie of andere locoregionale behandelingsplaatsen wordt doorgaans niet als een meetbare laesie beschouwd, tenzij deze laesie duidelijke progressie vertoont of gedurende 3 maanden na radiotherapie aanhoudt ).
5. Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Fase I dosisescalatie: 0-1. Fase II dosisuitbreiding: 0-2.
6. Verwachte overleving van 3 maanden of langer.
7. Belangrijke organen functioneren normaal en laboratoriumtests voldoen aan de volgende criteria tijdens de screeningperiode.

Hematologisch systeem (heeft de afgelopen 14 dagen geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factortherapie ontvangen) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥ 75 × 109/l Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g /L Leverfunctie Albumine (ALB) ≥ 3,0 g/dl Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) Patiënten met levermetastasen of leverkanker: ≤ 2,5 × ULN Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Patiënten met levermetastasen of leverkanker: ≤ 5 x ULN Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN; Patiënten met levermetastasen of leverkanker: ≤ 5 × ULN Nierfunctie Creatinineklaringssnelheid (Ccr) ≥ 60 ml/min (berekend op basis van de Cockcroft-Gault-formule) Stollingsfunctie Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN Hartfunctie Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% QT-interval gecorrigeerd met de Fridericia-formule (QTcF) Mannen < 450 ms, vrouwen < 470 ms 7. Gekwalificeerde patiënten (mannelijk en vrouwelijk) die zwanger kunnen worden moeten met hun partners overeenkomen om betrouwbare anticonceptiva (hormoon, barrière of onthouding) te gebruiken tijdens het onderzoek en tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis; vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 1 week vóór de eerste dosis negatief zijn voor de bloedzwangerschapstest.

8. De proefpersonen moeten voorafgaand aan de start van het onderzoek geïnformeerde toestemming geven voor het onderzoek en vrijwillig het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor studie-inschrijving:

1. Antitumortherapie heeft ontvangen, zoals chemotherapie binnen 3 weken vóór de eerste dosis, radiotherapie, biotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie en immunotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis, met uitzondering van het volgende:

   • Gebruik van nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Gebruik van orale fluorouracil(s), op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen en traditionele Chinese antitumorgeneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Lokale palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. U heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een ander niet op de markt gebracht klinisch onderzoeksgeneesmiddel of therapie gekregen.
3. Een grote orgaanoperatie heeft ondergaan (exclusief naaldbiopsie) of een aanzienlijk trauma heeft gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis of een selectieve operatie vereist tijdens de onderzoeksperiode.
4. Gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Eerder andere selectieve ERK-remmers gekregen.
6. Eerder allogene HSCT of orgaantransplantatie ondergaan.
7. Bijwerkingen van eerdere antitumorbehandelingen zijn niet hersteld tot graad ≤ 1 volgens CTCAE versie 5.0 (behalve voor toxiciteit zonder veiligheidsrisico beoordeeld door de onderzoeker, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit en hypothyreoïdie die stabiel is na hormoonsubstitutietherapie) .
8. Hersenparenchymale metastase of meningeale metastase met klinische symptomen die niet geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
9. Patiënt met actieve infectie en heeft momenteel intraveneuze anti-infectieuze therapie nodig.
10. Geschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positief zijn voor een HIV-antilichaamtest.
11. Actieve hepatitis B [HBsAg-positief en HBV-DNA > 500 IE/ml of LLQ van de onderzoekslocatie (wanneer de LLQ > 500 IE/ml is)], waarvoor andere antivirale therapieën dan interferon zijn toegestaan; Actieve hepatitis C (patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen maar bij wie het HCV-RNA < LLQ van de onderzoekslocatie is, kunnen worden opgenomen).

12. Voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Ernstige afwijkingen in het hartritme of de hartgeleiding, zoals ventriculaire aritmie of tweede- of derdegraads atrioventriculair blok die klinische interventie vereisen;
    • Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen graad 3 of hoger binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis;
    • New York Heart Disease Association (NYHA) klasse ≥ III hartfunctie of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
    • Klinisch ongecontroleerde hypertensie;
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie die moeilijk te corrigeren is, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom en gebruik van gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
13. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren (behalve het genezen plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid, basaalcelcarcinoom en baarmoederhalscarcinoom in situ die niet binnen 5 jaar zijn teruggekeerd en die door de onderzoeker aanvaardbaar worden geacht voor deelname aan het onderzoek; behalve voor patiënten die aanvaardbaar worden geacht voor deelname door de onderzoeker aan het dosisescalatieonderzoek).
14. Voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie of centrale sereuze retinopathie, of patiënten met klinisch significante afwijkingen in het oftalmologisch onderzoek tijdens de screeningperiode en die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor deelname.
15. Niet in staat medicijnen te slikken of aandoeningen heeft die de gastro-intestinale absorptie ernstig beïnvloeden (bijv. Chronische diarree of darmobstructie) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
16. Klinisch ongecontroleerde effusie in de derde ruimte, volgens de onderzoeker ongeschikt voor deelname.
17. Patiënten met een huidige interstitiële longziekte (behalve door straling geïnduceerde longfibrose waarvoor geen hormoontherapie nodig is).
18. Bekende alcohol- of drugsverslaving.
19. Psychische stoornis of slechte naleving.
20. Een voorgeschiedenis van ernstige allergie of allergie voor actieve of niet-actieve ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
22. Andere door de onderzoeker beoordeelde omstandigheden die de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname.