UNO STUDIO CLINICO DI FASE I/II PER VALUTARE LA SICUREZZA, LA PK E LA PD DEL GH55 IN PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI AVANZATI MAPK MUTANTI

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere qualificati per l'iscrizione allo studio:

1. Soggetti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi).
2. Pazienti con mutante MAPK confermato istologicamente o citologicamente (presenza di mutazioni RAS/RAF/MEK/ERK) tumori solidi localmente avanzati o metastatici.
3. Pazienti che non hanno risposto al trattamento standard o che non seguono un regime terapeutico standard o che non sono idonei al trattamento standard attualmente.
4. Aumento della dose: almeno una lesione tumorale valutabile secondo RECIST versione 1.1; Espansione della dose: almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST versione 1.1 (la lesione tumorale localizzata nella regione della precedente radioterapia o in altri siti di trattamento locoregionale non è solitamente considerata una lesione misurabile, a meno che questa lesione non mostri una chiara progressione o persista per 3 mesi dopo la radioterapia ).
5. Punteggio performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): aumento della dose di fase I: 0-1. Espansione della dose di fase II: 0-2.
6. Sopravvivenza prevista di 3 mesi o più.
7. Gli organi principali funzionano normalmente e i test di laboratorio soddisfano i seguenti criteri durante il periodo di screening.

Sistema ematologico (non ha ricevuto alcuna trasfusione di sangue o terapia con fattori stimolanti emopoietici negli ultimi 14 giorni) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 109/L Emoglobina (Hb) ≥ 90 g /L Funzionalità epatica Albumina (ALB) ≥ 3,0 g/dL Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) Metastasi epatiche o pazienti affetti da cancro al fegato: ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤ 5 × ULN Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; Pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤ 5 × ULN Funzione renale Tasso di clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calcolato in base alla formula di Cockcroft-Gault) Funzione di coagulazione Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN Funzione cardiaca Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% Intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) Maschi < 450 ms, Donne < 470 ms 7. Pazienti qualificati (maschi e femmine) in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi affidabili (ormonali o di barriera o astinenza) con i loro partner durante lo studio e fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sul sangue entro 1 settimana prima della prima dose.

8. I soggetti devono fornire il consenso informato allo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei per l'iscrizione allo studio:

1. Ha ricevuto terapia antitumorale come chemioterapia entro 3 settimane prima della prima dose, radioterapia, bioterapia, terapia endocrina, terapia mirata e immunoterapia entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione di quanto segue:

   • Uso di nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale;
   • Uso di fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole e medicina tradizionale cinese antitumorale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale;
   • Radioterapia palliativa locale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale.
2. Hanno ricevuto altri farmaci o terapie sperimentali clinici non commercializzati entro 4 settimane prima della prima dose.
3. Sono stati sottoposti a un intervento chirurgico d'organo maggiore (esclusa la biopsia con ago) o hanno subito un trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la prima dose o hanno richiesto un intervento chirurgico selettivo durante il periodo di studio.
4. Uso di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco sperimentale.
5. Precedentemente aveva ricevuto altri inibitori selettivi di ERK.
6. Precedentemente ricevuto HSCT allogenico o trapianto d'organo.
7. Le reazioni avverse al farmaco del precedente trattamento antitumorale non sono tornate al grado ≤ 1 secondo la versione 5.0 del CTCAE (ad eccezione della tossicità senza rischi per la sicurezza giudicata dallo sperimentatore, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 e ipotiroidismo stabile dopo la terapia ormonale sostitutiva) .
8. Metastasi del parenchima cerebrale o metastasi meningee con sintomi clinici non idonei per la partecipazione allo studio a giudizio dello sperimentatore.
9. Paziente con infezione attiva e attualmente necessita di terapia antinfettiva per via endovenosa.
10. Storia di immunodeficienza, inclusa la positività al test degli anticorpi HIV.
11. Epatite B attiva [HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/mL o LLQ del centro di studio (quando LLQ è > 500 UI/mL)], per la quale sono consentite terapie antivirali diverse dall'interferone; Epatite C attiva (possono essere inclusi pazienti positivi per gli anticorpi HCV ma il cui HCV-RNA è < LLQ del sito di studio).

12. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

    • Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare o blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado che richiedono un intervento clinico;
    • Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose;
    • Funzione cardiaca di classe ≥ III della New York Heart Disease Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
    • Ipertensione clinicamente non controllata;
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia difficile da correggere, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo e uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
13. Anamnesi di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule squamose in situ della pelle, del carcinoma basocellulare e del carcinoma cervicale in situ guarito che non si sono ripresentati entro 5 anni e sono considerati accettabili per l'arruolamento nello studio da parte dello sperimentatore; ad eccezione dei pazienti che sono considerati accettabili per l’arruolamento da parte dello sperimentatore nello studio sull’incremento della dose).
14. Storia di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale o pazienti con anomalie clinicamente significative nell'esame oftalmologico durante il periodo di screening e giudicati dallo sperimentatore non idonei all'arruolamento.
15. Incapace di deglutire farmaci o soffre di condizioni che influiscono gravemente sull'assorbimento gastrointestinale (ad es. Diarrea cronica o ostruzione intestinale) a giudizio dello sperimentatore.
16. Versamento del terzo spazio clinicamente incontrollato giudicato dallo sperimentatore non idoneo all'arruolamento.
17. Pazienti con malattia polmonare interstiziale in corso (ad eccezione della fibrosi polmonare indotta da radiazioni che non richiede terapia ormonale).
18. Dipendenza nota da alcol o droghe.
19. Disturbo mentale o scarsa compliance.
20. Anamnesi precedente di grave allergia o allergia a qualsiasi ingrediente attivo o non attivo del farmaco sperimentale.
21. Donne in gravidanza o in allattamento.
22. Altre condizioni giudicate dallo sperimentatore che rendono il soggetto inadatto alla partecipazione.