UN ESTUDIO CLÍNICO DE FASE I/II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, PK Y PD DE GH55 EN PACIENTES CON TUMORES SÓLIDOS AVANZADOS CON MUTANTES MAPK

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para calificar para la inscripción en el estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 80 años (inclusive).
2. Pacientes con mutación MAPK confirmada histológica o citológicamente (presencia de mutaciones RAS/RAF/MEK/ERK) tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.
3. Pacientes en los que ha fracasado el tratamiento estándar o no tienen un régimen de tratamiento estándar o no son adecuados para el tratamiento estándar actualmente.
4. Aumento de dosis: Al menos una lesión tumoral evaluable según RECIST versión 1.1; Ampliación de dosis: Al menos una lesión tumoral medible según RECIST versión 1.1 (la lesión tumoral ubicada en la región de radioterapia previa u otros sitios de tratamiento locorregional generalmente no se considera una lesión medible, a menos que esta lesión muestre una progresión clara o persista durante 3 meses después de la radioterapia). ).
5. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): aumento de dosis de fase I: 0-1. Ampliación de dosis fase II: 0-2.
6. Supervivencia esperada de 3 meses o más.
7. Los órganos principales funcionan normalmente y las pruebas de laboratorio cumplen con los siguientes criterios durante el período de selección.

Sistema hematológico (no ha recibido ninguna transfusión de sangre ni terapia con factor estimulante hematopoyético en los últimos 14 días) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g /L Función hepática Albúmina (ALB) ≥ 3,0 g/dL Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) Pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤ 2,5 × LSN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; Pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤ 5 × LSN Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; Pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤ 5 × LSN Función renal Tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min (calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault) Función de coagulación Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN Función cardíaca Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) Hombres < 450 ms, Mujeres < 470 ms 7. Pacientes calificados (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar anticonceptivos confiables (hormonales o de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el estudio y hasta al menos 3 meses después de la última dosis; Las pacientes femeninas en edad fértil deben dar negativo en la prueba de embarazo en sangre dentro de la semana anterior a la primera dosis.

8. Los sujetos deben dar su consentimiento informado para el estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para inscribirse en el estudio:

1. Recibió terapia antitumoral como quimioterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis, radioterapia, bioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida e inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto lo siguiente:

   • Uso de nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;
   • Uso de fluorouracilo oral, medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas y medicina tradicional china antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;
   • Radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación.
2. Recibió otro fármaco o terapia en investigación clínica no comercializado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
3. Se sometió a una cirugía de órgano importante (excluida la biopsia con aguja) o sufrió un traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o requirió cirugía selectiva durante el período del estudio.
4. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco en investigación.
5. Anteriormente recibió otros inhibidores selectivos de ERK.
6. Recibió previamente un TCMH alogénico o un trasplante de órganos.
7. Las reacciones adversas a medicamentos del tratamiento antitumoral anterior no se han recuperado al grado ≤ 1 según CTCAE versión 5.0 (excepto toxicidad sin riesgo de seguridad juzgada por el investigador, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable después de la terapia de reemplazo hormonal) .
8. Metástasis parenquimatosa cerebral o metástasis meníngea con síntomas clínicos inadecuados para participar en el estudio a juicio del investigador.
9. Paciente con infección activa y actualmente requiere terapia antiinfecciosa intravenosa.
10. Historial de inmunodeficiencia, incluido ser positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH.
11. Hepatitis B activa [HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/mL o LLQ del sitio del estudio (cuando el LLQ es > 500 UI/mL)], para la cual se permiten terapias antivirales distintas al interferón; Hepatitis C activa (se pueden incluir pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos pero cuyo ARN-VHC sea < LLQ del sitio del estudio).

12. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

    • Anomalías graves en el ritmo o la conducción cardíaca, como arritmia ventricular o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado que requieren intervención clínica;
    • Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o mayor dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
    • Función cardíaca clase ≥ III de la Asociación de Enfermedades Cardíacas de Nueva York (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
    • Hipertensión clínicamente no controlada;
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación o arritmia del QTc, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia difícil de corregir, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo y uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
13. Antecedentes de otros tumores malignos (excepto el carcinoma de células escamosas in situ de piel curado, el carcinoma de células basales y el carcinoma de cuello uterino in situ que no han recurrido dentro de los 5 años y que el investigador considera aceptables para la inscripción en el estudio; excepto los pacientes que se consideran aceptables para su inscripción por parte del investigador en el estudio de aumento de dosis).
14. Antecedentes de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central, o pacientes con anomalías clínicamente significativas en el examen oftalmológico durante el período de selección y considerados por el investigador como no aptos para la inscripción.
15. No puede tragar medicamentos o tiene afecciones que afectan gravemente la absorción gastrointestinal (p. ej. Diarrea crónica u obstrucción intestinal) a juicio del investigador.
16. Derrame en el tercer espacio clínicamente no controlado que el investigador considere inadecuado para la inscripción.
17. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial actual (excepto fibrosis pulmonar inducida por radiación que no requiere terapia hormonal).
18. Dependencia conocida de alcohol o drogas.
19. Trastorno mental o mal cumplimiento.
20. Historia previa de alergia grave o alergia a cualquier ingrediente activo o no activo del fármaco en investigación.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
22. Otras condiciones juzgadas por el investigador que hacen que el sujeto no sea apto para participar.