UM ESTUDO CLÍNICO DE FASE I/II PARA AVALIAR A SEGURANÇA, PK E PD DE GH55 EM PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS AVANÇADOS MUTANTES MAPK

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem qualificados para inscrição no estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 80 anos (inclusive).
2. Pacientes com mutante MAPK confirmado histologicamente ou citologicamente (presença de mutações RAS/RAF/MEK/ERK) tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos.
3. Pacientes que falharam no tratamento padrão ou não têm regime de tratamento padrão ou não são adequados para o tratamento padrão atualmente.
4. Aumento da dose: Pelo menos uma lesão tumoral avaliável de acordo com RECIST versão 1.1; Expansão da dose: Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 (lesão tumoral localizada na região de radioterapia anterior ou outros locais de tratamento locorregional geralmente não é considerada uma lesão mensurável, a menos que esta lesão apresente progressão clara ou persista por 3 meses após a radioterapia ).
5. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Escalonamento de dose de Fase I: 0-1. Expansão da dose da Fase II: 0-2.
6. 3 meses ou mais de sobrevida esperada.
7. Os principais órgãos estão funcionando normalmente e os exames laboratoriais atendem aos seguintes critérios durante o período de triagem.

Sistema hematológico (não recebeu nenhuma transfusão de sangue ou terapia com fator estimulante hematopoético nos últimos 14 dias) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g /L Função hepática Albumina (ALB) ≥ 3,0 g/dL Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) Metástase hepática ou pacientes com câncer de fígado: ≤ 2,5 × LSN Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; Pacientes com metástase hepática ou câncer de fígado: ≤ 5 × LSN Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; Pacientes com metástase hepática ou câncer de fígado: ≤ 5 × LSN Função renal Taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculada com base na fórmula de Cockcroft-Gault) Função de coagulação Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN Função cardíaca Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) Homens < 450 ms, Mulheres < 470 ms 7. Pacientes qualificados (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar anticoncepcionais confiáveis ​​(hormonais ou de barreira ou abstinência) com seus parceiros durante o estudo e até pelo menos 3 meses após a última dose; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez de sangue 1 semana antes da primeira dose.

8. Os participantes devem dar consentimento informado para o estudo e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido antes do início do estudo.

Critério de exclusão:

Sujeitos que atendam a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para inscrição no estudo:

1. Recebeu terapia antitumoral, como quimioterapia nas 3 semanas antes da primeira dose, radioterapia, bioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada e imunoterapia nas 4 semanas antes da primeira dose, exceto o seguinte:

   • Uso de nitrosoureias ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental;
   • Uso de fluorouracila (s) oral (is), medicamentos direcionados a moléculas pequenas e medicina tradicional chinesa antitumoral nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental;
   • Radioterapia paliativa local nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental.
2. Recebeu outro medicamento ou terapia clínica não comercializada nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
3. Foi submetido a uma cirurgia de grande órgão (excluindo biópsia por agulha) ou sofreu trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou requer cirurgia seletiva durante o período do estudo.
4. Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento experimental.
5. Anteriormente recebeu outros inibidores seletivos de ERK.
6. Recebeu anteriormente TCTH alogênico ou transplante de órgão.
7. As reações adversas medicamentosas de tratamento antitumoral anterior não se recuperaram para grau ≤ 1 conforme CTCAE versão 5.0 (exceto para toxicidade sem risco de segurança julgado pelo investigador, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 e hipotireoidismo que é estável após terapia de reposição hormonal) .
8. Metástase parenquimatosa cerebral ou metástase meníngea com sintomas clínicos inadequados para participação no estudo, conforme julgado pelo investigador.
9. Paciente com infecção ativa e atualmente necessita de terapia anti-infecciosa intravenosa.
10. História de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpos HIV positivo.
11. Hepatite B ativa [HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/mL ou LLQ do local do estudo (quando o LLQ é > 500 UI/mL)], para a qual outras terapias antivirais além do interferon são permitidas; Hepatite C ativa (pacientes que são positivos para anticorpos contra HCV, mas cujo RNA-HCV é < LLQ do local do estudo podem ser incluídos).

12. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

    • Anormalidades graves no ritmo ou condução cardíaca, como arritmia ventricular ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau que requerem intervenção clínica;
    • Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior nos 6 meses anteriores à primeira dose;
    • Função cardíaca classe ≥ III da New York Heart Disease Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
    • Hipertensão clinicamente não controlada;
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia de difícil correção, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo e uso concomitante de medicação conhecida por prolongar o intervalo QT.
13. História de outros tumores malignos (exceto carcinoma espinocelular curado in situ da pele, carcinoma basocelular e carcinoma cervical in situ que não recorreram dentro de 5 anos e são considerados aceitáveis ​​para inscrição no estudo pelo investigador; exceto para pacientes que são considerados aceitáveis ​​para inscrição pelo investigador no estudo de escalonamento de dose).
14. História de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central, ou pacientes com anormalidades clinicamente significativas no exame oftalmológico durante o período de triagem e considerados pelo investigador como inadequados para inscrição.
15. Incapaz de engolir medicamentos ou tem condições que afetam gravemente a absorção gastrointestinal (por ex. Diarréia crônica ou obstrução intestinal) conforme julgado pelo investigador.
16. Efusão no terceiro espaço clinicamente não controlada considerada pelo investigador como inadequada para inscrição.
17. Pacientes com doença pulmonar intersticial atual (exceto fibrose pulmonar induzida por radiação que não requer terapia hormonal).
18. Dependência conhecida de álcool ou drogas.
19. Transtorno mental ou má adesão.
20. História anterior de alergia grave ou alergia a qualquer ingrediente ativo ou não ativo do medicamento sob investigação.
21. Mulheres grávidas ou lactantes.
22. Outras condições julgadas pelo investigador que tornem o sujeito inadequado para participação.