UNE ÉTUDE CLINIQUE DE PHASE I/II POUR ÉVALUER LA SÉCURITÉ, LA PK ET LA PD DU GH55 CHEZ LES PATIENTS AVEC DES TUMEURS SOLIDES AVANCÉES MUTANTES MAPK

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être qualifiés pour l'inscription à l'étude :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 80 ans (inclus).
2. Patients présentant un mutant MAPK confirmé histologiquement ou cytologiquement (présence de mutations RAS/RAF/MEK/ERK) tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
3. Patients qui ont échoué au traitement standard ou qui n'ont pas de schéma thérapeutique standard ou qui ne sont pas actuellement adaptés au traitement standard.
4. Augmentation de dose : au moins une lésion tumorale évaluable selon RECIST version 1.1 ; Extension de dose : au moins une lésion tumorale mesurable selon RECIST version 1.1 (une lésion tumorale située dans la région de la radiothérapie précédente ou dans d'autres sites de traitement locorégional n'est généralement pas considérée comme une lésion mesurable, à moins que cette lésion ne présente une nette progression ou ne persiste pendant 3 mois après la radiothérapie. ).
5. Score de l’état de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : augmentation de dose de phase I : 0-1. Expansion de dose de phase II : 0-2.
6. Survie attendue de 3 mois ou plus.
7. Les principaux organes fonctionnent normalement et les tests de laboratoire répondent aux critères suivants pendant la période de dépistage.

Système hématologique (n'a reçu aucune transfusion sanguine ni aucun traitement par facteur de stimulation hématopoïétique au cours des 14 derniers jours) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 75 × 109/L Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g /L Fonction hépatique Albumine (ALB) ≥ 3,0 g/dL Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) Patients atteints de métastases hépatiques ou de cancer du foie : ≤ 2,5 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; Patients atteints de métastases hépatiques ou de cancer du foie : ≤ 5 × LSN Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ; Patients atteints de métastases hépatiques ou de cancer du foie : ≤ 5 × LSN Fonction rénale Taux de clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculé sur la base de la formule de Cockcroft-Gault) Fonction de coagulation Temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN Fonction cardiaque Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) Hommes < 450 ms, femmes < 470 ms 7. Patients qualifiés (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des contraceptifs fiables (hormonaux ou barrières ou abstinence) avec leurs partenaires pendant l'étude et jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose ; Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif dans la semaine précédant la première dose.

8. Les sujets doivent donner leur consentement éclairé à l'étude et ont volontairement signé le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles à l'inscription à l'étude :

1. A reçu un traitement antitumoral tel qu'une chimiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose, une radiothérapie, une biothérapie, une thérapie endocrinienne, une thérapie ciblée et une immunothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception des cas suivants :

   • Utilisation de nitrosourées ou de mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament expérimental ;
   • Utilisation de fluorouracile(s) oral(s), de médicaments ciblés à petites molécules et de médecine traditionnelle chinoise antitumorale dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament expérimental ;
   • Radiothérapie palliative locale dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament expérimental.
2. Reçu un autre médicament ou traitement expérimental clinique non commercialisé dans les 4 semaines précédant la première dose.
3. A subi une intervention chirurgicale majeure sur un organe (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou a subi un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose ou nécessite une intervention chirurgicale sélective pendant la période d'étude.
4. Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans la semaine précédant la première dose du médicament expérimental.
5. A déjà reçu d'autres inhibiteurs sélectifs de l'ERK.
6. Ayant déjà reçu une HSCT allogénique ou une transplantation d'organe.
7. Les effets indésirables d'un traitement antitumoral antérieur ne sont pas revenus à un grade ≤ 1 selon la version 5.0 du CTCAE (à l'exception de la toxicité sans risque pour la sécurité jugée par l'investigateur, telle que l'alopécie, la neurotoxicité périphérique de grade 2 et l'hypothyroïdie stable après un traitement hormonal substitutif). .
8. Métastases parenchymateuses cérébrales ou métastases méningées avec symptômes cliniques impropres à la participation à l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
9. Patient présentant une infection active et nécessitant actuellement un traitement anti-infectieux intraveineux.
10. Antécédents d'immunodéficience, y compris être positif au test de détection des anticorps anti-VIH.
11. Hépatite B active [AgHBs positif et ADN-VHB > 500 UI/mL ou LLQ du site d'étude (lorsque la LLQ est > 500 UI/mL)], pour laquelle les thérapies antivirales autres que l'interféron sont autorisées ; Hépatite C active (les patients qui sont positifs aux anticorps anti-VHC mais dont l'ARN-VHC est < LLQ du site d'étude peuvent être inclus).

12. Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, sans toutefois s'y limiter :

    • Anomalies graves du rythme ou de la conduction cardiaque, telles qu'une arythmie ventriculaire ou un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré nécessitant une intervention clinique ;
    • Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autre événement cardiovasculaire et cérébrovasculaire de grade 3 ou plus dans les 6 mois précédant la première dose ;
    • Fonction cardiaque de classe ≥ III de la New York Heart Disease Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
    • Hypertension cliniquement incontrôlée ;
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, tel qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie difficile à corriger, un syndrome congénital du QT long, des antécédents familiaux de syndrome du QT long et l'utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.
13. Antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception du carcinome épidermoïde in situ guéri de la peau, du carcinome basocellulaire et du carcinome cervical in situ qui n'ont pas récidivé dans les 5 ans et sont considérés comme acceptables pour l'inscription à l'étude par l'investigateur ; sauf pour les patients qui sont considérés comme acceptables pour l'inscription par l'investigateur dans l'étude d'augmentation de dose).
14. Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale, ou patients présentant des anomalies cliniquement significatives lors de l'examen ophtalmologique pendant la période de sélection et jugées par l'investigateur comme inadaptées à l'inscription.
15. Incapable d'avaler des médicaments ou présente des affections qui ont de graves répercussions sur l'absorption gastro-intestinale (par ex. Diarrhée chronique ou occlusion intestinale) selon le jugement de l'investigateur.
16. Épanchement du troisième espace cliniquement incontrôlé jugé par l'investigateur comme impropre à l'inscription.
17. Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle actuelle (à l'exception de la fibrose pulmonaire radio-induite qui ne nécessite pas d'hormonothérapie).
18. Dépendance connue à l’alcool ou aux drogues.
19. Trouble mental ou mauvaise observance.
20. Antécédents d'allergie grave ou d'allergie à l'un des ingrédients actifs ou non actifs du médicament expérimental.
21. Femmes enceintes ou allaitantes.
22. Autres conditions jugées par l'enquêteur qui rendent le sujet impropre à la participation.