КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАЗЫ I/II ДЛЯ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ, ФК И PD GH55 У ПАЦИЕНТОВ С РАЗРАСШЕННЫМИ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ, МУТАНТНЫМИ ПО MAPK

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18-80 лет (включительно).
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным мутантом МАРК (наличие мутаций RAS/RAF/MEK/ERK), местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями.
3. Пациенты, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, или у которых нет стандартной схемы лечения, или которые в настоящее время не подходят для стандартного лечения.
4. Повышение дозы: минимум одно поддающееся оценке опухолевое поражение в соответствии с версией RECIST 1.1; Расширение дозы: по крайней мере, одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с версией RECIST 1.1 (опухолевое поражение, расположенное в области предыдущей лучевой терапии или в других локорегионарных местах лечения, обычно не считается измеримым поражением, если только это поражение не демонстрирует явного прогрессирования или не сохраняется в течение 3 месяцев после лучевой терапии). ).
5. Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): Фаза I повышения дозы: 0–1. Расширение дозы II фазы: 0-2.
6. Ожидаемая выживаемость 3 месяца или дольше.
7. Основные органы функционируют нормально, а лабораторные анализы в период скрининга соответствуют следующим критериям.

Гематологическая система (в течение последних 14 дней не получал переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами) Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г /л Функция печени Альбумин (ALB) ≥ 3,0 г/дл Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) Метастазы в печени или пациенты с раком печени: ≤ 2,5 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; Пациенты с метастазами в печени или раком печени: ≤ 5 × ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; Метастазы в печень или пациенты с раком печени: ≤ 5 × ВГН. Функция почек. Скорость клиренса креатинина (Ccr) ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта). Функция свертывания крови. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Международное нормализованное соотношение. (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Сердечная функция. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ). ≥ 50 % Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF). Мужчины < 450 мс, женщины < 470 мс. 7. Квалифицированные пациенты (мужчины и женщины) с детородным потенциалом. должны дать согласие на использование надежных контрацептивов (гормональных, барьерных или воздержания) со своими партнерами во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы; Пациентки женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 1 недели до введения первой дозы.

8. Субъекты должны дать информированное согласие на исследование и добровольно подписать форму информированного согласия до начала исследования.

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не имеют права на участие в исследовании:

1. Получали противоопухолевую терапию, такую ​​как химиотерапия, в течение 3 недель до введения первой дозы, лучевую терапию, биотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию и иммунотерапию в течение 4 недель до введения первой дозы, за исключением следующего:

   • Применение нитрозомочевины или митомицина С в течение 6 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
   • Использование пероральных фторурацилов, низкомолекулярных таргетных препаратов и противоопухолевых средств традиционной китайской медицины в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата;
   • Местная паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
2. Получали другой нерыночный клинически исследуемый препарат или терапию в течение 4 недель до первой дозы.
3. Перенесли обширную операцию на органе (за исключением пункционной биопсии) или получили значительную травму в течение 4 недель до введения первой дозы или требовали селективного хирургического вмешательства в течение периода исследования.
4. Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.
5. Ранее получали другие селективные ингибиторы ERK.
6. Ранее получали аллогенную ТГСК или трансплантацию органов.
7. Неблагоприятные лекарственные реакции предыдущего противоопухолевого лечения не восстановились до степени ≤ 1 по CTCAE версии 5.0 (за исключением токсичности без риска для безопасности, оцененной исследователем, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и гипотиреоз, стабильный после заместительной гормональной терапии). .
8. Метастазы в паренхиму головного мозга или метастазы в мозговые оболочки с клиническими симптомами, не подходящими для участия в исследовании по мнению исследователя.
9. Пациент с активной инфекцией и в настоящее время нуждается во внутривенной противоинфекционной терапии.
10. В анамнезе иммунодефицит, в том числе положительный результат теста на антитела к ВИЧ.
11. Активный гепатит B [HBsAg-положительный и HBV-ДНК > 500 МЕ/мл или LLQ в месте исследования (когда LLQ > 500 МЕ/мл)], при котором разрешены противовирусные методы лечения, кроме интерферона; Активный гепатит С (могут быть включены пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС, но чья РНК ВГС < LLQ места исследования).

12. В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего:

    • Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия или атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, требующие клинического вмешательства;
    • Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени или выше в течение 6 месяцев до приема первой дозы;
    • Класс сердечной функции Нью-Йоркской ассоциации сердечно-сосудистых заболеваний (NYHA) ≥ III или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
    • Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия;
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмии, такие как сердечная недостаточность, трудно поддающаяся коррекции гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT и применение сопутствующих препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
13. Другие злокачественные опухоли в анамнезе (за исключением излеченного плоскоклеточного рака кожи in situ, базальноклеточного рака и рака шейки матки in situ, которые не рецидивировали в течение 5 лет и считаются исследователем приемлемыми для включения в исследование; за исключением пациентов, у которых считаются приемлемыми для включения исследователя в исследование с увеличением дозы).
14. В анамнезе окклюзия вен сетчатки или центральная серозная ретинопатия, или пациенты с клинически значимыми отклонениями при офтальмологическом обследовании в период скрининга, признанные исследователем непригодными для включения в исследование.
15. Невозможно глотать лекарства или имеются состояния, серьезно влияющие на всасывание в желудочно-кишечном тракте (например, Хроническая диарея или кишечная непроходимость) по мнению исследователя.
16. Клинически неконтролируемый выпот в третьем пространстве, признанный исследователем непригодным для включения в исследование.
17. Пациенты с текущим интерстициальным заболеванием легких (за исключением лучевого фиброза легких, не требующего гормональной терапии).
18. Известная алкогольная или наркотическая зависимость.
19. Психическое расстройство или плохая комплаентность.
20. Ранее в анамнезе была тяжелая аллергия или аллергия на любые активные или неактивные ингредиенты исследуемого препарата.
21. Беременные или кормящие женщины.
22. Иные условия, по мнению следователя, делающие субъект непригодным для участия.