EN FAS I/II KLINISK STUDIE FÖR ATT UTVÄRDERA SÄKERHETEN, PK OCH PD FÖR GH55 HOS PATIENTER MED MAPK MUTANT ADVANCED SOLID TUMÖRER

Inklusionskriterier:

Ämnen måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara kvalificerade för studieregistrering:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18-80 år (inklusive).
2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad MAPK-mutant (närvaro av RAS/RAF/MEK/ERK-mutationer) lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer.
3. Patienter som har misslyckats med standardbehandling eller som inte har någon standardbehandling eller inte är lämpliga för standardbehandling för närvarande.
4. Dosökning: Minst en bedömbar tumörskada enligt RECIST version 1.1; Dosexpansion: Minst en mätbar tumörskada enligt RECIST version 1.1 (tumörskada lokaliserad i regionen för tidigare strålbehandling eller andra lokoregionala behandlingsställen anses vanligtvis inte vara en mätbar lesion, såvida inte denna lesion visar tydlig progression eller kvarstår i 3 månader efter strålbehandling ).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng: Fas I dosökning: 0-1. Fas II dosexpansion: 0-2.
6. 3 månader eller längre förväntad överlevnad.
7. Stora organ fungerar normalt och laboratorietester uppfyller följande kriterier under screeningsperioden.

Hematologiskt system (har inte fått någon blodtransfusion eller behandling med hematopoetisk stimulerande faktor under de senaste 14 dagarna) Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Trombocytantal (PLT) ≥ 75 × 109/L Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g /L Leverfunktion Albumin (ALB) ≥ 3,0 g/dL Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) Levermetastaser eller levercancerpatienter: ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Patienter med levermetastaser eller levercancer: ≤ 5 × ULN aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN; Patienter med levermetastaser eller levercancer: ≤ 5 × ULN Njurfunktion Kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 60 mL/min (beräknat baserat på Cockcroft-Gault-formeln) Koagulationsfunktion Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN Hjärtfunktion Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % QT-intervall korrigerat med Fridericia-formeln (QTcF) Hanar < 450 ms, kvinnor < 470 ms 7. Kvalificerade patienter (man och kvinna) med fertilitet måste gå med på att använda tillförlitliga preventivmedel (hormon eller barriär eller abstinens) med sina partner under studien och till minst 3 månader efter den sista dosen; kvinnliga patienter med fertil ålder måste vara negativa för blodgraviditetstestet inom 1 vecka före den första dosen.

8. Försökspersonerna måste ge informerat samtycke till studien och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke innan studien påbörjas.

Exklusions kriterier:

Ämnen som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigade till studieregistrering:

1. Fick antitumörbehandling såsom kemoterapi inom 3 veckor före den första dosen, strålbehandling, bioterapi, endokrin terapi, riktad terapi och immunterapi inom 4 veckor före den första dosen, förutom följande:

   • Användning av nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av prövningsläkemedlet;
   • Användning av oral(a) fluorouracil(er), småmolekylära läkemedel och traditionell kinesisk medicin mot tumörer inom 2 veckor före den första dosen av prövningsläkemedlet;
   • Lokal palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av prövningsläkemedlet.
2. Fick annat omarknadsfört kliniskt prövningsläkemedel eller terapi inom 4 veckor före den första dosen.
3. Genomgick större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) eller hade betydande trauma inom 4 veckor före den första dosen eller kräver selektiv kirurgi under studieperioden.
4. Användning av starka CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 1 vecka före den första dosen av prövningsläkemedlet.
5. Har tidigare fått andra selektiva ERK-hämmare.
6. Tidigare fått allogen HSCT eller organtransplantation.
7. Biverkningar från tidigare antitumörbehandling har inte återhämtat sig till grad ≤ 1 enligt CTCAE version 5.0 (förutom toxicitet utan säkerhetsrisk bedömd av utredaren, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet och hypotyreos som är stabil efter hormonbehandling) .
8. Parenkymmetastas i hjärnan eller meningeal metastas med kliniska symtom som är olämpliga för studiedeltagande enligt utredarens bedömning.
9. Patient med aktiv infektion och kräver för närvarande intravenös anti-infektionsbehandling.
10. Historik av immunbrist, inklusive att vara positiv för HIV-antikroppstest.
11. Aktiv hepatit B [HBsAg-positiv och HBV-DNA > 500 IE/mL eller LLQ för studieplatsen (när LLQ är > 500 IE/ml)], för vilken andra antivirala terapier än interferon är tillåtna; Aktiv hepatit C (patienter som är positiva för HCV-antikropp men vars HCV-RNA är < studieplats LLQ kan inkluderas).

12. Historik av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

    • Allvarliga abnormiteter i hjärtrytm eller överledning, såsom ventrikulär arytmi eller andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering som kräver klinisk intervention;
    • Akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser av grad 3 eller högre inom 6 månader före den första dosen;
    • New York Heart Disease Association (NYHA) klass ≥ III hjärtfunktion eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
    • Kliniskt okontrollerad hypertoni;
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi som är svår att korrigera, medfött långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom och användning av samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
13. Anamnes på andra maligna tumörer (förutom det botade skivepitelcancer in situ i huden, basalcellscancer och cervixcarcinom in situ som inte har återkommit inom 5 år och anses vara godtagbara för studieregistrering av utredaren; förutom för patienter som anses godtagbara för inskrivning av utredaren i dosökningsstudien).
14. Anamnes på retinal venocklusion eller central serös retinopati, eller patienter med kliniskt signifikanta avvikelser i den oftalmologiska undersökningen under screeningsperioden och av utredaren bedömt som olämpliga för inskrivning.
15. Kan inte svälja medicin eller har tillstånd som allvarligt påverkar gastrointestinal absorption (t. Kronisk diarré eller tarmobstruktion) enligt bedömningen av utredaren.
16. Kliniskt okontrollerad utgjutning i tredje utrymmet bedöms av utredaren vara olämplig för inskrivning.
17. Patienter med aktuell interstitiell lungsjukdom (förutom strålningsinducerad lungfibros som inte kräver hormonbehandling).
18. Känt alkohol- eller drogberoende.
19. Psykisk störning eller dålig följsamhet.
20. Tidigare anamnes på allvarlig allergi eller allergi mot någon aktiv eller icke-aktiv beståndsdel i det prövningsläkemedel.
21. Gravida eller ammande kvinnor.
22. Andra av utredaren bedömda förhållanden som gör försökspersonen olämplig för deltagande.