Eine klinische Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, PK und PD von GH55 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden MAPK-Mutantentumoren

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Studieneinschreibung qualifiziert zu sein:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 80 Jahren (einschließlich).
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten MAPK-Mutanten (Vorhandensein von RAS/RAF/MEK/ERK-Mutationen) lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren.
3. Patienten, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder die über kein Standardbehandlungsschema verfügen oder derzeit nicht für eine Standardbehandlung geeignet sind.
4. Dosissteigerung: Mindestens eine beurteilbare Tumorläsion gemäß RECIST Version 1.1; Dosiserweiterung: Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST Version 1.1 (eine Tumorläsion im Bereich einer vorherigen Strahlentherapie oder an anderen lokoregionalen Behandlungsstellen gilt in der Regel nicht als messbare Läsion, es sei denn, diese Läsion zeigt eine deutliche Progression oder bleibt 3 Monate nach der Strahlentherapie bestehen ).
5. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Phase-I-Dosiseskalation: 0-1. Dosiserweiterung der Phase II: 0-2.
6. 3 Monate oder länger erwartetes Überleben.
7. Wichtige Organe funktionieren normal und Labortests erfüllen während des Screening-Zeitraums die folgenden Kriterien.

Hämatologisches System (hat innerhalb der letzten 14 Tage keine Bluttransfusion oder Therapie mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren erhalten) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 109/L Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g /L Leberfunktion Albumin (ALB) ≥ 3,0 g/dl Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤ 2,5 × ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤ 5 × ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤ 5 × ULN Nierenfunktion Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) ≥ 60 ml/min (berechnet auf der Grundlage der Cockcroft-Gault-Formel) Gerinnungsfunktion Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN Herzfunktion Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % QT-Intervall korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) Männer < 450 ms, Frauen < 470 ms 7. Qualifizierte Patienten (männlich und weiblich) mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, mit ihren Partnern während der Studie und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmittel (Hormon oder Barriere oder Abstinenz) anzuwenden; Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss der Blutschwangerschaftstest innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis negativ ausfallen.

8. Die Probanden müssen der Studie eine Einverständniserklärung geben und vor Beginn der Studie freiwillig die Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind von der Studieneinschreibung ausgeschlossen:

1. Sie haben innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, Biotherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie und Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten, mit Ausnahme der folgenden:

   • Verwendung von Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
   • Verwendung von oralem Fluorouracil(en), zielgerichteten Arzneimitteln mit kleinen Molekülen und traditioneller chinesischer Antitumormedizin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
   • Lokale palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
2. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein anderes nicht vermarktetes klinisches Prüfpräparat oder eine andere Therapie erhalten.
3. Hat sich einer größeren Organoperation unterzogen (ausgenommen Nadelbiopsie) oder erlitt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein erhebliches Trauma oder erforderte während des Studienzeitraums eine selektive Operation.
4. Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
5. Zuvor andere selektive ERK-Hemmer erhalten.
6. Zuvor eine allogene HSCT oder eine Organtransplantation erhalten.
7. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen einer früheren Antitumorbehandlung haben sich nicht auf Grad ≤ 1 gemäß CTCAE Version 5.0 erholt (mit Ausnahme von Toxizität ohne Sicherheitsrisiko, die vom Prüfer beurteilt wird, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und Hypothyreose, die nach einer Hormonersatztherapie stabil ist). .
8. Hirnparenchymmetastasen oder Hirnhautmetastasen mit klinischen Symptomen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Studienteilnahme ungeeignet sind.
9. Patient mit aktiver Infektion und benötigt derzeit eine intravenöse antiinfektiöse Therapie.
10. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Antikörpertests.
11. Aktive Hepatitis B [HBsAg-positiv und HBV-DNA > 500 IU/ml oder LLQ des Studienstandorts (wenn der LLQ > 500 IU/ml ist)], für die andere antivirale Therapien als Interferon zulässig sind; Aktive Hepatitis C (Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, deren HCV-RNA jedoch < LLQ am Studienort ist, können eingeschlossen werden).

12. Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Schwere Anomalien des Herzrhythmus oder der Herzleitung, wie ventrikuläre Arrhythmie oder AV-Block zweiten oder dritten Grades, die eine klinische Intervention erfordern;
    • Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
    • Herzfunktion der New York Heart Disease Association (NYHA) Klasse ≥ III oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
    • Klinisch unkontrollierter Bluthochdruck;
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, schwer zu korrigierende Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms und gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
13. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren (mit Ausnahme des geheilten Plattenepithelkarzinoms in situ der Haut, des Basalzellkarzinoms und des Zervixkarzinoms in situ, die innerhalb von 5 Jahren nicht erneut aufgetreten sind und vom Prüfer als akzeptabel für die Studieneinschreibung angesehen werden; außer bei Patienten, die werden vom Prüfer als für die Aufnahme in die Dosissteigerungsstudie akzeptabel erachtet).
14. Vorgeschichte eines Netzhautvenenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie oder Patienten mit klinisch signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung während des Screening-Zeitraums, die vom Prüfer als für die Aufnahme ungeeignet eingestuft wurden.
15. Sie können Medikamente nicht schlucken oder haben Erkrankungen, die die Magen-Darm-Resorption stark beeinträchtigen (z. B. Chronischer Durchfall oder Darmverschluss) nach Einschätzung des Prüfarztes.
16. Klinisch unkontrollierter Drittraumerguss, der vom Prüfer als ungeeignet für die Einschreibung beurteilt wurde.
17. Patienten mit aktueller interstitieller Lungenerkrankung (außer strahleninduzierter Lungenfibrose, die keine Hormontherapie erfordert).
18. Bekannte Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
19. Psychische Störung oder mangelnde Compliance.
20. Vorgeschichte schwerer Allergien oder Allergien gegen aktive oder nicht aktive Bestandteile des Prüfpräparats.
21. Schwangere oder stillende Frauen.
22. Andere vom Prüfer beurteilte Bedingungen, die das Subjekt für eine Teilnahme ungeeignet machen.