EN FASE I/II KLINISK UNDERSØGELSE TIL EVALUERING AF SIKKERHED, PK OG PD AF GH55 HOS PATIENTER MED MAPK MUTANT AVANCEREDE FAST TUMORE

Inklusionskriterier:

Emner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være kvalificeret til studieoptagelse:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-80 år (inklusive).
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet MAPK-mutant (tilstedeværelse af RAS/RAF/MEK/ERK-mutationer) lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer.
3. Patienter, der har svigtet standardbehandling eller ikke har noget standardbehandlingsregime eller ikke er egnede til standardbehandling i øjeblikket.
4. Dosiseskalering: Mindst én vurderelig tumorlæsion i henhold til RECIST version 1.1; Dosisudvidelse: Mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST version 1.1 (tumorlæsion lokaliseret i området for tidligere strålebehandling eller andre lokoregionale behandlingssteder betragtes normalt ikke som en målbar læsion, medmindre denne læsion viser tydelig progression eller vedvarer i 3 måneder efter strålebehandling ).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore: Fase I dosiseskalering: 0-1. Fase II dosisudvidelse: 0-2.
6. 3 måneder eller længere forventet overlevelse.
7. Større organer fungerer normalt, og laboratorieprøver opfylder følgende kriterier i screeningsperioden.

Hæmatologisk system (har ikke modtaget nogen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for de seneste 14 dage) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Trombocyttal (PLT) ≥ 75 × 109/L Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g /L Leverfunktion Albumin (ALB) ≥ 3,0 g/dL Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) Levermetastaser eller leverkræftpatienter: ≤ 2,5 × ULN Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Levermetastaser eller leverkræftpatienter: ≤ 5 × ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Levermetastaser eller leverkræftpatienter: ≤ 5 × ULN Nyrefunktion Kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 60 ml/min (beregnet baseret på Cockcroft-Gault-formlen) Koagulationsfunktion Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN Hjertefunktion Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % QT-interval korrigeret med Fridericia-formlen (QTcF) Mænd < 450 ms, kvinder < 470 ms 7. Kvalificerede patienter (mænd og kvinder) med fødedygtige potentiale skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmidler (hormon eller barriere eller afholdenhed) med deres partnere under undersøgelsen og indtil mindst 3 måneder efter den sidste dosis; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være negative til blodgraviditetstesten inden for 1 uge før den første dosis.

8. Forsøgspersonerne skal give informeret samtykke til undersøgelsen og frivilligt underskrive formularen med informeret samtykke før undersøgelsens påbegyndelse.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til studietilmelding:

1. Modtog antitumorterapi såsom kemoterapi inden for 3 uger før den første dosis, strålebehandling, bioterapi, endokrin behandling, målrettet behandling og immunterapi inden for 4 uger før den første dosis, bortset fra følgende:

   • Brug af nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet;
   • Brug af oral(e) fluorouracil(er), små molekyle-målrettede lægemidler og antitumor traditionel kinesisk medicin inden for 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet;
   • Lokal palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
2. Modtog andet umarkedsført klinisk forsøgslægemiddel eller terapi inden for 4 uger før den første dosis.
3. Gennemgik større organkirurgi (eksklusive nålebiopsi) eller havde betydelige traumer inden for 4 uger før den første dosis eller kræver selektiv kirurgi i undersøgelsesperioden.
4. Brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere inden for 1 uge før den første dosis af forsøgslægemidlet.
5. Har tidligere modtaget andre selektive ERK-hæmmere.
6. Tidligere modtaget allogen HSCT eller organtransplantation.
7. Bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling er ikke nået til grad ≤ 1 i henhold til CTCAE version 5.0 (bortset fra toksicitet uden sikkerhedsrisiko vurderet af investigator, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og hypothyroidisme, der er stabil efter hormonsubstitutionsbehandling) .
8. Parenkymmetastaser i hjernen eller meningeal metastaser med kliniske symptomer, der er uegnede til undersøgelsesdeltagelse som vurderet af investigator.
9. Patient med aktiv infektion og kræver i øjeblikket intravenøs anti-infektionsbehandling.
10. Anamnese med immundefekt, herunder at være positiv til HIV-antistoftest.
11. Aktiv hepatitis B [HBsAg-positiv og HBV-DNA > 500 IE/mL eller LLQ for undersøgelsesstedet (når LLQ er > 500 IE/mL)], for hvilken antivirale terapier bortset fra interferon er tilladt; Aktiv hepatitis C (patienter, der er positive for HCV-antistof, men hvis HCV-RNA er < undersøgelsessted LLQ, kan inkluderes).

12. Anamnese med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    • Alvorlige abnormiteter i hjerterytme eller ledning, såsom ventrikulær arytmi eller anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, der kræver klinisk intervention;
    • Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre grad 3 eller større kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før den første dosis;
    • New York Heart Disease Association (NYHA) klasse ≥ III hjertefunktion eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
    • Klinisk ukontrolleret hypertension;
    • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, der er svær at korrigere, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom og brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
13. Anamnese med andre ondartede tumorer (bortset fra det helbredte pladecellecarcinom in situ i huden, basalcellecarcinom og cervikal carcinom in situ, som ikke er vendt tilbage inden for 5 år og anses for acceptable for undersøgelsesindskrivning af investigator; undtagen for patienter, som anses for acceptable for tilmelding af investigator i dosiseskaleringsstudiet).
14. Anamnese med retinal veneokklusion eller central serøs retinopati eller patienter med klinisk signifikante abnormiteter i den oftalmologiske undersøgelse i screeningsperioden og vurderet af investigator som uegnede til optagelse.
15. Ude af stand til at sluge medicin eller har tilstande, der alvorligt påvirker gastrointestinal absorption (f. Kronisk diarré eller intestinal obstruktion) som vurderet af investigator.
16. Klinisk ukontrolleret tredje rum effusion vurderet af investigator til at være uegnet til indskrivning.
17. Patienter med aktuel interstitiel lungesygdom (undtagen strålingsinduceret lungefibrose, der ikke kræver hormonbehandling).
18. Kendt alkohol- eller stofafhængighed.
19. Psykisk lidelse eller dårlig compliance.
20. Tidligere alvorlig allergi eller allergi over for aktive eller ikke-aktive ingredienser i forsøgslægemidlet.
21. Gravide eller ammende kvinder.
22. Andre forhold vurderet af investigator, der gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse.