EN FASE I/II KLINISK STUDIE FOR Å EVALUERE SIKKERHETEN, PK OG PD FOR GH55 HOS PASIENTER MED MAPK MUTANT ADVANCED SOLID TUMORS

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for studieregistrering:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18-80 år (inklusive).
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet MAPK-mutant (tilstedeværelse av RAS/RAF/MEK/ERK-mutasjoner) lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster.
3. Pasienter som har sviktet standardbehandling eller ikke har noe standard behandlingsregime eller ikke er egnet for standardbehandling for tiden.
4. Doseeskalering: Minst én vurderebar tumorlesjon i henhold til RECIST versjon 1.1; Doseutvidelse: Minst én målbar tumorlesjon i henhold til RECIST versjon 1.1 (tumorlesjon lokalisert i regionen til tidligere strålebehandling eller andre lokoregionale behandlingssteder anses vanligvis ikke som en målbar lesjon, med mindre denne lesjonen viser tydelig progresjon eller vedvarer i 3 måneder etter strålebehandling ).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore: Fase I doseeskalering: 0-1. Fase II doseutvidelse: 0-2.
6. 3 måneder eller lenger forventet overlevelse.
7. Store organer fungerer normalt, og laboratorietester oppfyller følgende kriterier i løpet av screeningsperioden.

Hematologisk system (har ikke mottatt noen blodtransfusjon eller hematopoetisk stimulerende faktorbehandling i løpet av de siste 14 dagene) Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Blodplateantall (PLT) ≥ 75 × 109/L Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g /L Leverfunksjon Albumin (ALB) ≥ 3,0 g/dL Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) Levermetastaser eller leverkreftpasienter: ≤ 2,5 × ULN Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Levermetastaser eller leverkreftpasienter: ≤ 5 × ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Levermetastaser eller leverkreftpasienter: ≤ 5 × ULN Nyrefunksjon Kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 60 mL/min (beregnet basert på Cockcroft-Gault-formelen) Koagulasjonsfunksjon Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN Hjertefunksjon Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % QT-intervall korrigert med Fridericia-formelen (QTcF) Menn < 450 ms, kvinner < 470 ms 7. Kvalifiserte pasienter (mann og kvinne) med fruktbar alder må gå med på å bruke pålitelige prevensjonsmidler (hormon eller barriere eller avholdenhet) med sine partnere under studien og inntil minst 3 måneder etter siste dose; kvinnelige pasienter i fertil alder må være negative til blodgraviditetstesten innen 1 uke før første dose.

8. Forsøkspersonene må gi informert samtykke til studien og frivillig signert skjemaet for informert samtykke før studiestart.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller ett av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert for studieregistrering:

1. Fikk antitumorbehandling som kjemoterapi innen 3 uker før første dose, strålebehandling, bioterapi, endokrin terapi, målrettet terapi og immunterapi innen 4 uker før første dose, bortsett fra følgende:

   • Bruk av nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første dose av undersøkelsesmedisinen;
   • Bruk av oral(e) fluorouracil(er), småmolekylmålrettede legemidler og antitumor tradisjonell kinesisk medisin innen 2 uker før den første dosen av undersøkelseslegemidlet;
   • Lokal palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose av undersøkelsesmedisinen.
2. Fikk andre umarkedsførte kliniske undersøkelsesmedisiner eller terapi innen 4 uker før første dose.
3. Gjennomgikk større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller hadde betydelige traumer innen 4 uker før første dose eller krever selektiv kirurgi i løpet av studieperioden.
4. Bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer innen 1 uke før første dose av undersøkelseslegemidlet.
5. Tidligere mottatt andre selektive ERK-hemmere.
6. Tidligere mottatt allogen HSCT eller organtransplantasjon.
7. Bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling har ikke kommet seg til grad ≤ 1 i henhold til CTCAE versjon 5.0 (bortsett fra toksisitet uten sikkerhetsrisiko vurdert av utrederen, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet og hypotyreose som er stabil etter hormonsubstitusjonsbehandling) .
8. Parenkymmetastase i hjernen eller meningeal metastase med kliniske symptomer som er uegnet for studiedeltakelse, vurdert av utrederen.
9. Pasient med aktiv infeksjon og krever for tiden intravenøs anti-infeksjonsbehandling.
10. Anamnese med immunsvikt, inkludert å være positiv for HIV-antistofftest.
11. Aktiv hepatitt B [HBsAg-positiv og HBV-DNA > 500 IE/mL eller LLQ for studiestedet (når LLQ er > 500 IE/mL)], for hvilke andre antivirale terapier enn interferon er tillatt; Aktiv hepatitt C (pasienter som er positive for HCV-antistoff, men hvis HCV-RNA er < studiested LLQ kan inkluderes).

12. Anamnese med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

    • Alvorlige abnormiteter i hjerterytme eller ledning, slik som ventrikulær arytmi eller andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering som krever klinisk intervensjon;
    • Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere innen 6 måneder før første dose;
    • New York Heart Disease Association (NYHA) klasse ≥ III hjertefunksjon eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %;
    • Klinisk ukontrollert hypertensjon;
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi, som hjertesvikt, hypokalemi som er vanskelig å korrigere, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom og bruk av samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
13. Anamnese med andre ondartede svulster (bortsett fra kurert plateepitelkarsinom in situ i huden, basalcellekarsinom og cervical carcinoma in situ som ikke har gjentatt seg innen 5 år og anses som akseptable for studieregistrering av etterforskeren; bortsett fra pasienter som anses som akseptable for registrering av utrederen i doseøkningsstudien).
14. Anamnese med retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati, eller pasienter med klinisk signifikante abnormiteter i den oftalmologiske undersøkelsen i løpet av screeningsperioden og vurdert av utrederen til å være uegnet for registrering.
15. Kan ikke svelge medisiner eller har tilstander som alvorlig påvirker gastrointestinal absorpsjon (f. Kronisk diaré eller tarmobstruksjon) som bedømt av etterforskeren.
16. Klinisk ukontrollert utstrømning av tredje rom vurdert av utrederen til å være uegnet for registrering.
17. Pasienter med aktuell interstitiell lungesykdom (unntatt stråleindusert lungefibrose som ikke krever hormonbehandling).
18. Kjent alkohol- eller narkotikaavhengighet.
19. Psykisk lidelse eller dårlig etterlevelse.
20. Tidligere historie med alvorlig allergi, eller allergi mot aktive eller ikke-aktive ingredienser i undersøkelsesstoffet.
21. Gravide eller ammende kvinner.
22. Andre forhold vurdert av etterforskeren som gjør forsøkspersonen uegnet for deltakelse.