FÁZE I/II KLINICKÉ STUDIE K HODNOCENÍ BEZPEČNOSTI, PK A PD GH55 U PACIENTŮ S POKROČILÝMI SOLIDNÍMI NÁDORY MAPK MUTANT

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekty kvalifikovaly pro zápis do studia, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18-80 let (včetně).
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou mutantou MAPK (přítomnost mutací RAS/RAF/MEK/ERK) lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory.
3. Pacienti, u kterých selhala standardní léčba nebo nemají žádný standardní léčebný režim nebo nejsou v současné době vhodní pro standardní léčbu.
4. Eskalace dávky: Alespoň jedna hodnotitelná nádorová léze podle RECIST verze 1.1; Rozšíření dávky: Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle RECIST verze 1.1 (nádorová léze lokalizovaná v oblasti předchozí radioterapie nebo jiných lokoregionálních léčebných místech se obvykle nepovažuje za měřitelnou lézi, pokud tato léze nevykazuje jasnou progresi nebo přetrvává 3 měsíce po radioterapii ).
5. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Fáze I eskalace dávky: 0-1. Fáze II rozšíření dávky: 0-2.
6. 3 měsíce nebo déle očekávané přežití.
7. Hlavní orgány fungují normálně a laboratorní testy splňují během období screeningu následující kritéria.

Hematologický systém (nedostal během posledních 14 dnů žádnou krevní transfuzi ani léčbu hematopoetickými stimulačními faktory) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 109/l Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g /L Funkce jater Albumin (ALB) ≥ 3,0 g/dl Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤ 5 × ULN Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤ 5 × ULN Renální funkce Rychlost clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 ml/min (vypočteno na základě Cockcroft-Gaultova vzorce) Koagulační funkce Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN Srdeční funkce Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) Muži < 450 ms, ženy < 470 ms 7. Kvalifikovaní pacienti (mužský a ženský potenciál) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​nebo abstinenční) se svými partnery během studie a nejméně 3 měsíce po poslední dávce; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 1 týdne před první dávkou.

8. Subjekty musí dát informovaný souhlas se studií a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu před zahájením studie.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nejsou způsobilé k zápisu do studia:

1. Podstupovaná protinádorová léčba, jako je chemoterapie během 3 týdnů před první dávkou, radioterapie, bioterapie, endokrinní terapie, cílená léčba a imunoterapie během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou následujících případů:

   • Použití nitrosomočovin nebo mitomycinu C během 6 týdnů před první dávkou hodnoceného léku;
   • Použití perorálního fluorouracilu(ů), léků cílených na malé molekuly a protinádorové tradiční čínské medicíny během 2 týdnů před první dávkou hodnoceného léku;
   • Lokální paliativní radioterapie během 2 týdnů před první dávkou hodnoceného léku.
2. Během 4 týdnů před první dávkou dostal jiný nekomerčně dostupný lék nebo terapii.
3. Podstoupil velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě biopsie jehlou) nebo měl významné trauma během 4 týdnů před první dávkou nebo vyžaduje selektivní chirurgický zákrok během období studie.
4. Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 1 týdne před první dávkou hodnoceného léku.
5. Dříve dostával jiné selektivní inhibitory ERK.
6. Dříve podstoupil alogenní HSCT nebo transplantaci orgánů.
7. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby se nezvrátily na stupeň ≤ 1 podle CTCAE verze 5.0 (s výjimkou toxicity bez bezpečnostního rizika posouzené zkoušejícím, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a hypotyreóza, která je stabilní po hormonální substituční terapii) .
8. Metastáza mozkového parenchymu nebo metastáza mozkových blan s klinickými příznaky nevhodnými pro účast ve studii, jak posoudil zkoušející.
9. Pacient s aktivní infekcí a v současné době vyžaduje intravenózní antiinfekční léčbu.
10. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátky HIV.
11. Aktivní hepatitida B [HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 500 IU/ml nebo LLQ místa studie (když je LLQ > 500 IU/ml)], pro kterou jsou povoleny jiné antivirové terapie než interferon; Aktivní hepatitida C (mohou být zahrnuti pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HCV, ale jejichž HCV-RNA je < místo studie LLQ).

12. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

    • Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie nebo atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně vyžadující klinickou intervenci;
    • Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší během 6 měsíců před první dávkou;
    • Srdeční funkce třídy ≥ III podle New York Heart Disease Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
    • Klinicky nekontrolovaná hypertenze;
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, která se obtížně napravuje, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT a užívání souběžné medikace, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
13. Anamnéza jiných zhoubných nádorů (s výjimkou vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže in situ, bazaliomu a karcinomu děložního čípku in situ, které se neobjevily během 5 let a jsou zkoušejícím považovány za přijatelné pro zařazení do studie; s výjimkou pacientů, kteří jsou považovány za přijatelné pro zařazení zkoušejícím do studie s eskalací dávky).
14. Okluze retinální vény nebo centrální serózní retinopatie v anamnéze nebo pacienti s klinicky významnými abnormalitami při oftalmologickém vyšetření během období screeningu a zkoušejícím posouzeni jako nevhodní pro zařazení.
15. Nemůžete spolknout léky nebo má stavy, které vážně ovlivňují gastrointestinální absorpci (např. Chronický průjem nebo střevní obstrukce) podle posouzení zkoušejícího.
16. Klinicky nekontrolovaný výpotek ze třetího prostoru posoudil zkoušející jako nevhodný pro zařazení.
17. Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním (kromě radiací indukované plicní fibrózy, která nevyžaduje hormonální léčbu).
18. Známá závislost na alkoholu nebo drogách.
19. Duševní porucha nebo špatná kompliance.
20. Předchozí anamnéza těžké alergie nebo alergie na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku zkoumaného léku.
21. Těhotné nebo kojící ženy.
22. Jiné podmínky posouzené zkoušejícím, které činí subjekt nevhodným pro účast.