BADANIE KLINICZNE I/II FAZY MAJĄCE NA CELU OCEnę BEZPIECZEŃSTWA, PK I PD GH55 U PACJENTÓW Z ZAAWANSOWANYMI GUZAMI STAŁYMI Z mutacją MAPK

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie następujące kryteria włączenia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18–80 lat (włącznie).
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym mutantem MAPK (obecność mutacji RAS/RAF/MEK/ERK) miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi.
3. Pacjenci, u których nie powiodło się standardowe leczenie, nie mają standardowego schematu leczenia lub nie nadają się obecnie do standardowego leczenia.
4. Zwiększanie dawki: Co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST wersja 1.1; Zwiększenie dawki: Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST wersja 1.1 (zmiana nowotworowa zlokalizowana w okolicy wcześniejszej radioterapii lub w innych miejscach leczenia lokoregionalnego zwykle nie jest uważana za zmianę mierzalną, chyba że zmiana ta wykazuje wyraźną progresję lub utrzymuje się przez 3 miesiące po radioterapii ).
5. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Zwiększenie dawki w fazie I: 0-1. Faza II zwiększania dawki: 0-2.
6. Oczekiwane przeżycie 3 miesiące lub dłużej.
7. Główne narządy funkcjonują normalnie, a badania laboratoryjne spełniają następujące kryteria w okresie przesiewowym.

Układ hematologiczny (nie otrzymał żadnej transfuzji krwi ani terapii czynnikami stymulującymi układ krwiotwórczy w ciągu ostatnich 14 dni) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/l Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g /L Czynność wątroby Albumina (ALB) ≥ 3,0 g/dL Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤ 2,5 × GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤ 5 × GGN Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤ 5 × GGN Funkcja nerek Szybkość klirensu kreatyniny (Ccr) ≥ 60 mL/min (obliczona na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) Funkcja krzepnięcia Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN Czynność serca Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) Mężczyźni < 450 ms, kobiety < 470 ms 7. Kwalifikowani pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (hormonalnych, barierowych lub abstynencyjnych) ze swoimi partnerami w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki; u pacjentek w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z krwi musi być ujemny w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki.

8. Uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę na badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia:

Do udziału w badaniu nie kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Otrzymał leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką, radioterapia, bioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana i immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem następujących przypadków:

   • Stosowanie nitrozomoczników lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
   • Stosowanie doustnego(ych) fluorouracylu(ów), leków celowanych drobnocząsteczkowo oraz tradycyjnej medycyny chińskiej przeciwnowotworowej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
   • Miejscowa paliatywna radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Otrzymał inny, nie wprowadzony do obrotu, badany klinicznie lek lub terapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
3. Przeszedł poważną operację narządową (z wyjątkiem biopsji igłowej) lub doznał poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub wymaga selektywnej operacji w okresie badania.
4. Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Wcześniej otrzymałem inne selektywne inhibitory ERK.
6. Wcześniej przebyty allogeniczny HSCT lub przeszczep narządu.
7. Działania niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym nie powróciły do ​​stopnia ≤ 1. według CTCAE wersja 5.0 (z wyjątkiem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionej przez badacza, takiej jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i niedoczynność tarczycy stabilna po hormonalnej terapii zastępczej). .
8. Przerzuty do miąższu mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi, które w ocenie badacza nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
9. Pacjent z aktywną infekcją, obecnie wymagający dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego.
10. Historia niedoborów odporności, w tym dodatni wynik testu na przeciwciała HIV.
11. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [HBsAg dodatni i HBV-DNA > 500 IU/ml lub LLQ w ośrodku badania (gdy LLQ wynosi > 500 IU/ml)], w przypadku którego dozwolone są terapie przeciwwirusowe inne niż interferon; Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (można uwzględnić pacjentów, którzy mają przeciwciała HCV, ale których RNA HCV wynosi < LLQ w ośrodku badania).

12. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

    • Poważne zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia wymagające interwencji klinicznej;
    • Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Klasa New York Heart Disease Association (NYHA) czynność serca ≥ III lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
    • Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie;
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, trudna do skorygowania hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie oraz stosowanie jednocześnie leków wydłużających odstęp QT.
13. Historia innych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego in situ skóry, raka podstawnokomórkowego i raka szyjki macicy in situ, które nie nawróciły w ciągu 5 lat i zostały uznane przez badacza za akceptowalne do włączenia do badania; z wyjątkiem pacjentów, którzy są uważane za dopuszczalne do włączenia przez badacza do badania dotyczącego zwiększania dawki).
14. Niedrożność żył siatkówki lub centralna retinopatia surowicza w wywiadzie lub pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym w okresie przesiewowym, uznani przez badacza za niekwalifikujących się do włączenia do badania.
15. Nie możesz połykać leków lub masz schorzenia, które poważnie wpływają na wchłanianie z przewodu pokarmowego (np. przewlekła biegunka lub niedrożność jelit) według oceny badacza.
16. Klinicznie niekontrolowany wysięk w trzeciej przestrzeni, uznany przez badacza za nieodpowiedni do włączenia.
17. Pacjenci z obecną śródmiąższową chorobą płuc (z wyjątkiem zwłóknienia płuc wywołanego promieniowaniem, które nie wymaga terapii hormonalnej).
18. Znane uzależnienie od alkoholu lub narkotyków.
19. Zaburzenie psychiczne lub zła zgodność.
20. Historia ciężkiej alergii lub alergii na jakiekolwiek aktywne lub nieaktywne składniki badanego leku.
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
22. Inne warunki ocenione przez badacza, które sprawiają, że pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu.